Механизм действия
Механизм действия препарата Мексидол® ФОРТЕ 250 обусловлен его антиоксидантным, антигипоксантным и мембранопротекторным действием. Он ингибирует перекисное окисление липидов, повышает активность супероксиддисмутазы, повышает соотношение липид-белок, уменьшает вязкость мембраны, увеличивает ее текучесть.
Мексидол® ФОРТЕ 250 модулирует активность мембраносвязанных ферментов (кальцийнезависимой фосфодиэстеразы, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (бензодиазепинового, ГАМК, ацетилхолинового), что усиливает их способность связывания с лигандами, способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи. Вызывает усиление компенсаторной активации аэробного гликолиза и снижение степени угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением содержания АТФ и креатинфосфата, активацию энергосинтезирующих функций митохондрий, стабилизацию клеточных мембран.
Мексидол® ФОРТЕ 250 повышает содержание в головном мозге дофамина.
Фармакодинамические эффекты
Мексидол® ФОРТЕ 250 является ингибитором свободно-радикальных процессов, мембранопротектором, обладающим антигипоксическим, стресс-протекторным, ноотропным, противоэпилептическим и анксиолитическим действием. Препарат повышает резистентность организма к воздействию различных повреждающих факторов (шок, гипоксия и ишемия, нарушения мозгового кровообращения, интоксикация этанолом и антипсихотическими средствами (нейролептиками)). Антистрессорное действие проявляется в нормализации постстрессового поведения, соматовегетативных нарушений, восстановлении циклов "сон-бодрствование", нарушенных процессов обучения и памяти, снижении дистрофических и морфологических изменений в различных структурах головного мозга. Обладает гиполипидемическим действием, уменьшает содержание общего холестерина и ЛПНП. Применение Мексидола® ФОРТЕ 250 при инфаркте мозга (ишемическом инсульте) уменьшает степень неврологического дефицита и улучшает восстановление неврологических функций, а также улучшает функциональный исход и снижает инвалидизацию. Обеспечивает целостность морфологических структур и физиологических функций ишемизированного миокарда. В условиях коронарной недостаточности увеличивает коллатеральное кровоснабжение ишемизированного миокарда, способствует сохранению целостности кардиомиоцитов и поддержанию их функциональной активности. Эффективно восстанавливает сократимость миокарда при обратимой сердечной дисфункции. Стабилизирует мембранные структуры клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов) при гемолизе. Препарат улучшает метаболизм и кровоснабжение головного мозга, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Мексидол® ФОРТЕ 250 обладает выраженным антитоксическим действием при абстинентном синдроме. Он устраняет неврологические и нейротоксические проявления острой алкогольной интоксикации, восстанавливает нарушения поведения, вегетативные функции, а также способен снимать когнитивные нарушения, вызванные длительным приемом этанола и его отменой. Под влиянием Мексидола® ФОРТЕ 250 усиливается действие транквилизирующих, нейролептических, антидепрессивных, снотворных и противосудорожных средств, что позволяет снизить их дозы и уменьшить побочные эффекты.
Клиническая эффективность и безопасность
Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности последовательной терапии препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 фазы III (МЕМО) у пациентов с хронической ишемией мозга проводилось с участием 318 пациентов в возрасте от 40 до 90 лет. Пациенты в исследуемой группе получали терапию препаратом Мексидол® по 10 мл (500 мг) 1 раз/сут в/в капельно или в/в струйно медленно на протяжении 14 дней с последующим приемом препарата Мексидол® ФОРТЕ 250 по 1 таблетке 3 раза/сут в течение последующих 60 дней. Пациенты в контрольной группе получали плацебо по аналогичной схеме. По результатам исследования на момент завершения терапии пациентами были выявлены статистически значимые изменения баллов по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA) при сравнении динамики в исследуемой и контрольной группах (р< 0.000001, t-критерий для независимых выборок). Нижняя граница 95% доверительного интервала для разности средних основного показателя эффективности в группах препаратов Мексидол®/Мексидол® ФОРТЕ 250 и плацебо составила 1.51. Данная граница является положительной величиной, что позволило констатировать превосходящую эффективность препаратов Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 над плацебо. По результатам оценки вторичных конечных точек эффективности препаратов Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 в ходе терапии были получены статистически значимые различия по сравнению с плацебо по следующим показателям: динамика выраженности когнитивных нарушений по тесту замены цифровых символов; динамика выраженности астенических расстройств по шкале астении MFI-20; динамика вегетативных изменений по опроснику Вейна; динамика уровня тревоги по шкале Бека; динамика двигательных изменений по шкале Тинетти; динамика общего клинического впечатления по шкале общего клинического впечатления (The Clinical Global Impressions Scale); динамика качества жизни пациентов по опроснику SF-36 (психологический компонент здоровья). Результаты статистического анализа частоты возникновения нежелательных явлений, показателей лабораторных анализов, результатов физикального обследования демонстрируют отсутствие значимых различий между сравниваемыми группами по основным показателям безопасности, что доказывает профиль безопасности Мексидола®, сравнимый с плацебо.
Проспективное международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности применения препаратов Мексидол® + Мексидол® ФОРТЕ 250 (МИР, III фаза) при их последовательном применении у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта проводилось с участием 304 пациентов в возрасте от 40 до 75 лет. Пациенты в исследуемой группе получали терапию препаратом Мексидол® 50 мг/мл по 10 мл (500 мг) 2 раза/сут (1000 мг/сут) в/в капельно в течение 10 дней с последующим приемом препарата Мексидол® ФОРТЕ 250 по 1 таблетке 3 раза/сут в течение последующих 60 дней. Пациенты в контрольной группе получали плацебо по аналогичной схеме.
На момент окончания терапии величина изменения результатов оценки состояния пациента по шкале mRS, относительно исходного уровня, в группе применения препаратов Мексидол® + Мексидол® ФОРТЕ 250 составила -2.45 балла, а в группе плацебо - -2.01 балла данная разница была статистически значимой (p = 0.003). На момент окончания терапии было выявлено статистически значимое превалирование доли инвалидизированных пациентов (3 и более баллов по шкале mRS) в группе плацебо (28%) по сравнению с группой препаратов Мексидол® + Мексидол® ФОРТЕ 250 (16%) (p = 0.016). Вместе с тем, доля пациентов с оценкой 0-1 балл по шкале mRS на момент окончания терапии была статистически значимо (p = 0.002) выше в группе препаратов Мексидол® + Мексидол® ФОРТЕ 250 (60%), чем в группе Плацебо (41%). Полученные результаты исследования позволяют констатировать большую в сравнении с Плацебо эффективность препаратов Мексидол® + Мексидол® ФОРТЕ 250 в отношении улучшения функционального исхода заболевания и снижения уровня инвалидизации.
Также к моменту окончания терапии статистически значимое различие было зафиксировано в отношении абсолютной динамики, в сравнении с исходным уровнем, и по шкале NIHSS: -7.00 [-9.00; 6.00] баллов в группе препаратов Мексидол® + Мексидол® ФОРТЕ 250 и -7.00 [-8.00; -5.00] баллов в группе плацебо (p < 0.001). Таким образом, при применении препаратов Мексидол® + Мексидол® ФОРТЕ 250 отмечено статистически значимое более выраженное по сравнению с Плацебо восстановление неврологических функций. Медиана абсолютной динамики по индексу Ривермид в группе пациентов, получавших препараты Мексидол® + Мексидол® ФОРТЕ 250, на момент завершения терапии составляла 10.00 [7.00; 12.00] баллов по сравнению с группой плацебо - 9.00 [7.00; 11.00] баллов (статистически значимые различия между группами при p = 0.008). Согласно полученным результатам, применение препарата Мексидол® в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта улучшает показатели активности и мобильности пациента, что приводит к более успешной реабилитации. Дополнительно проведенный анализ в популяции ITT с включением данных визитов досрочного завершения подтвердил указанные выше выводы.
Статистический анализ показателей жизненно-важных функций. САД, ДАД, ЧСС и ЧДД статистически значимо нормализовались в обеих группах. Таким образом, не было выявлено отрицательного влияния препарата Мексидол® на сердечно-сосудистую систему. Анализ безопасности на основании регистрации случаев нежелательных реакций не содержит данных о наличии нежелательных лекарственных взаимодействий исследуемого препарата Мексидол® (парентеральный и пероральный прием) с другими препаратами (антигипертензивные, антитромботические, гиполипидемические), входившими в состав базовой терапии.
Результаты статистического анализа частоты возникновения нежелательных явлений, данных физикального осмотра, включающего оценку показателей жизненно важных функций, показателей лабораторно-инструментальных методов обследования продемонстрировали отсутствие значимых различий между сравниваемыми группами по основным показателям безопасности.
Данные доклинической безопасности
В доклинических данных, полученных по результатам стандартных фармакологических исследований безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала, репродуктивной и онтогенетической токсичности, особый вред для человека не выявлен.
