Амлодипин представляет собой ингибитор притока ионов кальция дигидропиридиновой группы (блокатор "медленных" кальциевых каналов или антагонист ионов кальция); он препятствует трансмембранному току ионов кальция в кардиомиоциты и гладкие мышечные клетки сосудов.
Механизм действия
Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим воздействием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм, благодаря которому амлодипин облегчает проявления стенокардии, полностью не установлен, однако известно, что амлодипин снижает общую ишемическую нагрузку за счет следующих 2 факторов:
- расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС (постнагрузку), которое преодолевает сердце. Поскольку ЧСС остается стабильной, подобная разгрузка сердца снижает потребление энергии миокардом и его потребность в кислороде;
- механизм действия амлодипина возможно также связан с расширением главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Такое расширение увеличивает доставку кислорода к миокарду у пациентов со спазмом коронарных артерий (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).
Фармакодинамические эффекты
У пациентов с артериальной гипертензией применение препарата 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении лежа на спине и в положении стоя на протяжении всего 24-часового периода. Поскольку эффекты амлодипина развиваются медленно, прием препарата не сопряжен с риском развития острой гипотензии.
У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие приступов стенокардии и "ишемической" депрессии сегмента ST на 1 мм, а также снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.
Амлодипин не был связан с какими-либо метаболическими нежелательными явлениями или изменениями уровней липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч, длительность эффекта - 24 ч.
Клиническая эффективность и безопасность
Применение у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС)
Эффективность амлодипина для предотвращения клинических явлений у пациентов с ИБС оценивали в независимом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 1997 пациентов: "Сравнение амлодипина с эналаприлом в снижении частоты возникновения тромбоза" (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis - CAMELOT). В течение 2 лет 663 из этих пациентов принимали амлодипин в дозе 5-10 мг, 673 пациента получали эналаприл в дозе 10-20 мг, и 655 пациентов получали плацебо в дополнение к стандартной терапии, включавшей статины, бета-блокаторы, диуретики или аспирин. Ключевые показатели эффективности представлены в таблице 1. Результаты показывают, что лечение амлодипином сопровождалось меньшим количеством госпитализаций по поводу стенокардии и процедур реваскуляризации у пациентов с ИБС.
Таблица 1. Частота возникновения значимых клинических исходов в исследовании CAMELOT
| Частота сердечно-сосудистых явлений,
кол-во (%) | Амлодипин в сравнении с плацебо |
| Исходы | Амлодипин | Плацебо | Эналаприл | Отношение рисков (95% доверительный интервал) | P-значение |
| Первичная конечная точка |
| Нежелательные сердечно-сосудистые явления | 110 (16.6) | 151 (23.1) | 136 (20.2) | 0.69 (0.54-0.88) | 0.003 |
| Отдельные компоненты |
| Реваскуляризация коронарных сосудов | 78 (11.8) | 103 (15.7) | 95 (14.1) | 0.73 (0.54-0.98) | 0.03 |
| Госпитализация по поводу стенокардии | 51 (7.7) | 84 (12.8) | 86 (12.8) | 0.58 (0.41–0.82) | 0.002 |
| Нелетальный инфаркт миокарда | 14 (2.1) | 19 (2.9) | 11 (1.6) | 0.73 (0.37-1.46) | 0.37 |
| Инсульт или транзиторная ишемическая атака | 6 (0.9) | 12 (1.8) | 8 (1.2) | 0.50 (0.19–1.32) | 0.15 |
| Смерть вследствие сердечно-сосудистых заболеваний | 5 (0.8) | 2 (0.3) | 5 (0.7) | 2.46 (0.48–12.7) | 0.27 |
| Госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности | 3 (0.5) | 5 (0.8) | 4 (0.6) | 0.59 (0.14-2.47) | 0.46 |
| Реанимированная остановка сердца | 0 | 4 (0.6) | 1 (0.1) | НП | 0.04 |
| Впервые выявленное заболевание периферических сосудов | 5 (0.8) | 2 (0.3) | 8 (1.2) | 2.6 (0.50–13.4) | 0.24 |
Применение у пациентов с сердечной недостаточностью
Исследования гемодинамики и контролируемые клинические исследования с физической нагрузкой у пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса II-IV по классификации NYHA продемонстрировали, что амлодипин не приводит к клиническому ухудшению, что было показано с помощью оценки переносимости физической нагрузки, фракции выброса левого желудочка и клинической симптоматики.
Плацебо-контролируемое исследование (PRAISE), спланированное таким образом, чтобы оценить у пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса III-IV по классификации NYHA применение дигоксина, диуретиков и ингибиторов АПФ, показало, что амлодипин не приводит к увеличению риска смертности или комбинированной смертности и заболеваемости у пациентов с сердечной недостаточностью.
В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании с последующим наблюдением (PRAISE-2) по изучению применения препарата Норваск у пациентов с сердечной недостаточностью IIIи IVклассов по классификации NYHAбез клинических симптомов или объективных указаний на сопутствующую ишемическую болезнь сердца, получавших стабильные дозы ингибиторов АПФ, сердечных гликозидов и диуретиков, Норваск не влиял на общую смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. В той же популяции пациентов применение амлодипина сопровождалось более высокой частотой случаев отека легких.
Исследование методов лечения для предотвращения инфаркта миокарда (ALLHAT)
Рандомизированное двойное слепое исследование с изучением заболеваемости и смертности под названием "Изучение применения антигипертензивных и гиполипидемических препаратов для профилактики инфаркта миокарда" (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) проводилось для сравнения инновационных препаратов - амлодипина (блокатор кальциевых каналов) в дозах 2.5-10 мг/сут или лизиноприла (ингибитор АПФ) в дозах 10-40 мг/сут в качестве терапии первой линии - с хлорталидоном (тиазидный диуретик) в дозах 12.525 мг/сут при легкой или умеренной артериальной гипертензии.
Всего было рандомизировано 33 357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 55 лет и старше; пациенты находились под наблюдением в среднем 4.9 года. У пациентов был еще как минимум 1 дополнительный фактор риска ИБС, включая: инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе (за >6 месяцев перед включением в исследование) или наличие в анамнезе других атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (в целом 51.5%), сахарный диабет 2-го типа (36.1%), уровень Х-ЛПВП< 35 мг/дл (11.6%), гипертрофию левого желудочка, диагностированную с помощью ЭКГ или эхокардиографии (20.9%), и табакокурение (21.9%).
Первичной конечной точкой служила комбинированная конечная точка, включавшая летальную ИБС или нелетальный инфаркта миокарда. Не наблюдалось существенной разницы между первичными конечными точками при терапии на основе амлодипина и при терапии на основе хлорталидона (ОР 0.98, 95% доверительный интервал (ДИ) 0.90-1.07, p=0.65). Среди вторичных конечных точек частота возникновения сердечной недостаточности (компонент комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистые явления) была статистически значимо выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10.2% по сравнению с 7.7%, ОР 1.38, 95% ДИ 1.25-1.52; p< 0.001). Однако при этом не наблюдалось существенной разницы в показателях смертности по всем причинам при терапии на основе амлодипина и при терапии на основе хлорталидона (ОР 0.96, 95% ДИ 0.89-1.02, p=0.20).
Применение у пациентов детского возраста (в возрасте от 6 лет)
В исследовании, в котором участвовали 268 детей в возрасте от 6 до 17 лет преимущественно со вторичной артериальной гипертензией, в ходе сравнения амлодипина в дозах 2.5 мг и 5.0 мг с плацебо было показано, что обе дозы снижают систолическое АД в большей степени, чем плацебо, причем эта разница в снижении давления была статистически значимой. Отличие между этими двумя дозами амлодипина не было статистически значимым.
Отдаленные эффекты терапии амлодипином на рост, половое созревание и общее развитие детей и подростков не исследовались. Долговременная эффективность терапии амлодипином в детском возрасте с точки зрения снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности во взрослом возрасте также не была установлена.
