Ривароксабан-СЗ таб. п/о 20мг N90 (Р) (Ксарелто)#

Механизм действия

Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь. Ингибирование фактора Xа нарушает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, ингибируя образование тромбина и формирование тромба. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), а также не продемонстрировал влияния на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и хорошо коррелирует с концентрациями в плазме (r=0.98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. ПВ следует измерять в секундах, поскольку МНО откалибровано и валидировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, 5/95 процентили для ПВ (Neoplastin) через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд при приеме 15 мг ривароксабана 2 раза/сут, и от 15 до 30 секунд при приеме 20 мг ривароксабана 1 раз/сут. В промежутке через 8-16 ч после приема таблетки 5/95 процентили варьируют от 14 до 24 секунд при приеме 15 мг 2 раза/сут, и через 18-30 ч после приема таблетки - от 13 до 20 секунд при приеме 20 мг 1 раз/сут.

У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 процентили для ПВ (Neoplastin) через 1-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз/сут, и от 10 до 50 секунд у пациентов с нарушением функции почек средней степени, принимающих 15 мг 1 раза/сут. В промежутке через 16-36 ч после приема таблетки 5/95 процентили варьируют от 12 до 26 секунд у пациентов, принимающих 20 мг 1 раза/сут, и от 12 до 26 секунд у пациентов с нарушением функции почек средней степени, принимающих 15 мг 1 раза/сут.

В клиническом фармакологическом исследовании изменения фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n=22) было изучено влияние однократных доз (50 МЕ/кг) 2 различных типов концентрата протромбинового комплекса: 3-факторного (факторы II, IX и X) и 4-факторного (факторы II, VII, IX и X). 3-факторный концентрат протромбинового комплекса снизил средние значения ПВ (Neoplastin), примерно на 1.0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением примерно на 3.5 секунды, наблюдаемым при использовании 4-факторного концентрата протромбинового комплекса. Напротив, 3-факторный концентрат протромбинового комплекса оказал более выраженное и быстрое общее влияние на обратимость изменений в генерации эндогенного тромбина, чем 4-факторный концентрат протромбинового комплекса (см. раздел "Передозировка").

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамического эффекта ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови в рутинной клинической практике не требуется. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-Xa активности (см. раздел "Фармакокинетика").

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения

Программа клинических исследований ривароксабана была разработана для того, чтобы показать эффективность ривароксабана в отношении профилактики инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения.

В базовом двойном слепом исследовании ROCKET AF 14264 пациента были рандомизированы на прием 20 мг ривароксабана 1 раз в день (15 мг 1 раз/сут для пациентов с КК 30-49 мл/мин) или на прием варфарина, дозу которого титровали до достижения целевого значения МНО 2.5 (терапевтический диапазон от 2.0 до 3.0). Медиана длительности лечения составила 19 месяцев, а общая продолжительность лечения - до 41 месяца.

34.9% пациентов получали терапию АСК, 11.4% - получали терапию антиаритмическими препаратами класса III, включая амиодарон.

Ривароксабан не уступал варфарину по первичной комбинированной конечной точке инсульта и системной тромбоэмболии, не связанной с ЦНС. В популяции, получавшей лечение согласно протоколу, инсульт или системная тромбоэмболия произошли у 188 пациентов, получавших ривароксабан, (1.71% в год) и у 241 пациента, принимавшего варфарин, (2.16% в год) (отношение рисков (ОР) 0.79; 95% доверительный интервал (ДИ), 0.66-0.96; P<0.001 для гипотезы "не уступает"). Среди всех рандомизированных пациентов, проанализированных в соответствии с назначенным вмешательством (ITT), первичные события произошли у 269 пациентов, получавших ривароксабан, (2.12% в год) и у 306 пациентов, получавших варфарин, (2.42% в год) (ОР 0.88; 95% ДИ, 0.74-1.03; P<0.001 для гипотезы "не уступает"; P=0.117 для гипотезы "превосходит"). Результаты для вторичных конечных точек, проверенные в иерархическом порядке в анализе в соответствии с назначенным вмешательством, показаны в таблице 1.

Среди пациентов в группе варфарина значения МНО находились в терапевтическом диапазоне (от 2.0 до 3.0) в среднем 55% времени (медиана 58%; межквартильный диапазон от 43 до 71). Эффект ривароксабана не различался на уровне центрального TTR (время в диапазоне целевого МНО от 2.0 до 3.0) в квартилях одинакового размера (P=0.74 для взаимодействия). В пределах самого высокого квартиля по отношению к центру отношение рисков (ОР) ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0.74 (95% ДИ, 0.49-1.12).

Частота возникновения основной конечной точки безопасности (большие и клинически значимые небольшие кровотечения) была сопоставима в обеих группах лечения (см. таблицу 2).

Таблица 1. Данные по профилю эффективности в клиническом исследовании III фазы ROCKET AF

Таблица 2. Данные по профилю безопасности в клиническом исследовании III фазы ROCKET AF

^а Популяция для изучения безопасности, в период лечения.
* Номинально значимое.

В дополнение к исследованию фазы III ROCKET AF было проведено проспективное, неконтролируемое пострегистрационное неинтервенционное открытое когортное исследование (XANTUS) с центральной оценкой конечных точек, включая тромбоэмболические события и большие кровотечения. 6704 пациента с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения были включены в исследование клинической практики, в котором изучались по профилактике инсульта и системной тромбоэмболии, не связанной с ЦНС. Средние показатели CHADS2 и HAS-BLED в исследовании XANTUS составили 1.9 и 2.0 по сравнению со средними показателями CHADS2 и HAS-BLED, равными 3.5 и 2.8 в исследовании ROCKET AF соответственно. Большое кровотечение произошло в 2.1 случаев на 100 пациенто-лет. Смертельное кровотечение было зарегистрировано в 0.2 случаев на 100 пациенто-лет, а внутричерепное кровоизлияние - в 0.4 случаев на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная тромбоэмболия, не связанная с ЦНС, были зарегистрированы в 0.8 случаев на 100 пациенто-лет.

Эти наблюдения в клинической практике согласуются с установленным профилем безопасности по этому показанию.

В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более 162000 пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения из четырех стран получали ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии. Частота ишемического инсульта составила 0.70 (95% ДИ 0.44-1.13) на 100 пациенто-лет. Кровотечения, приведшие к госпитализации, возникали со следующей частотой на 100 пациенто-лет: 0.43 (95% ДИ 0.31-0.59) для внутричерепных кровоизлияний, 1.04 (95% ДИ 0.65-1.66) для желудочно-кишечных кровотечений, 0.41 (95% ДИ 0.31-0.53) для урогенитальных кровотечений и 0.40 (95% ДИ 0.25-0.65) для других кровотечений.

Пациенты, подвергающиеся кардиоверсии

Было проведено проспективное рандомизированное открытое многоцентровое поисковое исследование с заслепленной оценкой конечных точек (X-VERT) с участием 1504 пациентов (как тех, кому лечение пероральными антикоагулянтами было назначено впервые, так и уже получавших ранее) с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, которым показана кардиоверсия, с целью сравнения ривароксабана и антагонистов витамина К (АВК) в дозе, подобранной по МНО (рандомизация в соотношении 2:1), применяемых для профилактики сердечно-сосудистых явлений. Применялись следующие стратегии: чреспищеводная эхокардиография после 1-5 дней предварительной антикоагулянтной терапии или традиционный подход к кардиоверсии (не менее 3 недель предварительного лечения). Первичная конечная точка эффективности (все случаи инсульта, ТИА, системной тромбоэмболии, не связанной с ЦНС, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин) произошла у 5 (0.5%) пациентов в группе ривароксабана (n=978) и у 5 (1.0%) пациентов в группе АВК (n=492; ОР 0.50; 95% ДИ 0.15-1.73; модифицированная популяция ITT). Основная конечная точка безопасности (большое кровотечение) произошла у 6 (0.6%) и 4 (0.8%) пациентов в группах ривароксабана (n=988) и АВК (n=499) соответственно (ОР 0.76; 95% ДИ 0.21-2.67; популяция безопасности). В данном поисковом исследовании были продемонстрированы сопоставимые эффективность и безопасность в группах лечения ривароксабана и АВК при проведении кардиоверсии.

Пациенты с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесшие ЧКВ со стентированием

Было проведено рандомизированное, открытое многоцентровое исследование (PIONEER AF-PCI) безопасности двух режимов дозирования ривароксабана в сравнении с одним режимом дозирования антагониста витамина К (АВК) с участием 2124 пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесшие ЧКВ со стентированием по поводу атеросклеротического заболевания. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для 12-месячной терапии. Пациенты с инсультом или ТИА в анамнезе не включались в исследование.

Группа 1 получала 15 мг ривароксабана 1 раз/сут (10 мг 1 раз/сут у пациентов с КК 30-49 мл/мин) и ингибитор рецептора P2Y12. Группа 2 получала 2.5 мг ривароксабана 2 раза/сут и двойную антитромбоцитарную терапию (т.е. 75 мг клопидогрела (или альтернативный ингибитор рецептора P2Y12) и ацетилсалициловую кислоту в низкой дозе) в течение 1, 6 или 12 месяцев с последующим переходом на 15 мг ривароксабана (10 мг 1 раз/сут у пациентов с КК 30-49 мл/мин) 1 раз/сут с ацетилсалициловой кислотой в низкой дозе. Группа 3 получала АВК в скорректированной дозе и двойную антитромбоцитарную терапию в течение 1, 6 или 12 месяцев с последующим переходом на АВК в скорректированной дозе, с ацетилсалициловой кислотой в низкой дозе.

Первичная конечная точка безопасности, случаи клинически значимого кровотечения, зарегистрирована у 109 (15.7%), 117 (16.6%) и 167 (24.0%) пациентов в группе 1, группе 2 и группе 3, соответственно (отношение рисков [OP] в группе 1 по сравнению с группой 3 составило 0.59; 95% доверительный интервал [ДИ] 0.47-0.76; p<0.001, и в группе 2 по сравнению с группой 3 OP 0.63; 95% ДИ 0.50-0.80; p<0.001). Вторичная конечная точка (суммарная частота сердечно-сосудистых событий: смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда и инсульт) развилась у 41 (5.9%), 36 (5.1%) и 36 (5.2%) пациентов в группе 1, группе 2 и группе 3, соответственно. Каждый из режимов ривароксабана показал значимое снижение частоты случаев клинически значимого кровотечения по сравнению с терапией АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием.

Первичной целью исследования PIONEER AF-PCI являлась оценка безопасности. Данные по эффективности (включая тромбоэмболические события) в этой популяции ограничены.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Программа клинических исследований ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана в начале лечения острого ТГВ и ТЭЛА, продолжении терапии и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Более 12800 пациентов приняли участие в четырех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях III фазы (EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN Extension и EINSTEIN Choice); кроме того, был проведен дополнительный предварительно спланированный объединенный анализ исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE. Максимальная длительность лечения во всех исследованиях составила 21 месяц.

Исследование EINSTEIN DVT проводилось с участием 3449 пациентов с острым ТГВ с целью изучения применения ривароксабана для лечения ТГВ и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (пациенты, у которых была симптомная ТЭЛА, исключались из данного исследования). Длительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.

В течение первых 3 недель лечения острого ТГВ применялся ривароксабан 15 мг 2 раза/сут, с последующим переходом на ривароксабан 20 мг 1 раз/сут.

Исследование EINSTEIN PE проводилось с участием 4832 пациентов с острой ТЭЛА с целью изучения лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Длительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.

В течение первых 3 недель начального лечения острой ТЭЛА применялся ривароксабан 15 мг 2  раза/сут, с последующим переходом на ривароксабан 20 мг 1 раз/сут.

В обоих исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE схема лечения в группе препарата сравнения включала введение эноксапарина в течение по крайней мере 5 дней в сочетании с терапией антагонистом витамина K до достижения терапевтического уровня показателя ПВ/МНО (≥2.0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина K, доза которого была скорректирована таким образом, чтобы поддерживать значения ПВ/МНО в терапевтическом диапазоне от 2.0 до 3.0.

Исследование EINSTEIN Extension проводилось с участием 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА с целью изучения профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Длительность лечения для пациентов, завершивших от 6 до 12 месяцев лечения ВТЭ, составила дополнительно от 6 до 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. Проводилось сравнение ривароксабана 20 мг 1 раз/сут и плацебо.

В исследованиях EINSTEIN DVT, PE и EINSTEIN использовались одинаковые предварительно определенные первичные и вторичные конечные точки эффективности.

Первичной конечной точкой эффективности был симптомный рецидив ВТЭ, определявшийся как совокупность рецидива ТГВ или фатальной или нефатальной ТЭЛА.

Вторичная конечная точка определялась как совокупность рецидива ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смерти от всех причин.

В исследовании EINSTEIN Choice 3396 пациентов с подтвержденными симптомными ТГВ и/или ТЭЛА, завершивших 6-12 месяцев лечения антикоагулянтами, изучались на предмет профилактики фатальной ТЭЛА или нефатальных симптомных рецидивов ТГВ или ТЭЛА. Пациенты, которым было показано продолжение антикоагулянтной терапии в терапевтических дозах, исключались из исследования. Продолжительность лечения составляла до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день). Ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз/сут и ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз/сут сравнивали с АСК в дозе 100 мг 1 раз/сут.

Первичной конечной точкой эффективности был симптомный рецидив ВТЭ, определявшийся как совокупность рецидива ТГВ или фатальной или нефатальной ТЭЛА. В исследовании EINSTEIN DVT (см. таблицу 3) было продемонстрировано, что ривароксабан не уступает эноксапарину/АВК по первичной конечной точке эффективности (p<0.0001 (тест на не меньшую эффективность); ОР: 0.680 (0.443–1.042), p=0.076 (тест на превосходство)). Предварительно определенная чистая клиническая выгода (первичная конечная точка эффективности и случаи большого кровотечения) была зарегистрирована с ОР 0.67 ((95% ДИ: 0.47–0.95), номинальное значение p=0.027) в пользу ривароксабана. Значения МНО находились в терапевтическом диапазоне в среднем 60.3% времени для средней продолжительности лечения 189 дней и 55.4%, 60.1% и 62.8% времени в группах, продленного на 3, 6 и 12 месяцев лечения соответственно. В группе эноксапарин/АВК не было четкой связи между уровнем среднего центрального TTR (время в диапазоне целевого МНО 2.0–3.0) в тертилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (P=0.932 для взаимодействия). В пределах самого высокого тертиля относительно центра ОР для ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0.69 (95% ДИ: 0.35–1.35).

Частота возникновения первичной конечной точки безопасности (случаи большого или клинически значимого небольшого кровотечения), а также вторичной конечной точки безопасности (случаи большого кровотечения) была схожей для обеих групп лечения.

Таблица 3. Данные по профилю эффективности и безопасности в исследовании III фазы EINSTEIN DVT

^а Ривароксабан 15 мг 2 раза/сут в течение 3 недель, с последующим переходом на 20 мг 1 раз/сут.
^b Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с одновременным и последующим приемом ABK.
* р<0.0001 (не меньшая эффективность для заранее определенного ОР 2.0); ОР: 0.680 (0.443–1.042), р=0.076 (превосходство).

В исследовании EINSTEIN PE (см. таблицу 4) было продемонстрировано, что ривароксабан не уступает эноксапарину/АВК по первичной конечной точке эффективности (p=0.0026 (тест на не меньшую эффективность); ОР: 1.123 (0.749-1,684)). Предварительно определенная чистая клиническая выгода (первичная конечная точка эффективности и случаи большого кровотечения) была зарегистрирована с ОР 0.849 ((95% ДИ: 0.633–1.139), номинальное значение p=0.275). Значения МНО находились в терапевтическом диапазоне в среднем 63% времени для средней продолжительности лечения 215 дней и 57%, 62% и 65% времени в группах, продленного на 3, 6 и 12 месяцев лечения соответственно. В группе эноксапарин/АВК не было четкой связи между уровнем среднего центрального TTR (время в диапазоне целевого МНО 2.0–3.0) в тертилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р=0.082 для взаимодействия). В пределах самого высокого тертиля относительно центра ОР для ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0.642 (95% ДИ: 0.277–1.484).

Частота возникновения первичной конечной точки безопасности (случаи большого или клинически значимого небольшого кровотечения) была несколько ниже в группе лечения ривароксабаном (10.3% (249/2412)), чем в группе лечения эноксапарином/АВК (11.4% (274/2405)). Частота вторичной конечной точки безопасности (случаи большого кровотечения) была ниже в группе ривароксабана (1.1% (26/2412)), чем в группе эноксапарина/АВК (2.2% (52/2405)) с ОР 0.493 (95% ДИ: 0.308-0.789).

Таблица 4. Данные по профилю эффективности и безопасности в исследовании III фазы EINSTEIN PE

^а Ривароксабан 15 мг 2 раза/сут в течение 3 недель, с последующим переходом на 20 мг 1 раз/сут.
^b Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с одновременным и последующим приемом ABK.
* р<0.0026 (не меньшая эффективность для заранее определенного ОР 2.0); ОР: 1.123 (0.749–1.684).

Был проведен предварительно спланированный объединенный анализ конечных точек исследований EINSTEIN DVT и PE (см. таблицу 5).

Таблица 5. Данные по профилю эффективности и безопасности объединенного анализа в исследованиях III фазы EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE

^а Ривароксабан 15 мг 2 раза/сут в течение 3 недель, с последующим переходом на 20 мг 1 раз/сут.
^b Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с одновременным и последующим приемом ABK.
* р<0.0001 (не меньшая эффективность для заранее определенного ОР 1.75); ОР: 0.886 (0.661–1.186).

Предварительно определенная чистая клиническая выгода первичная конечная точка эффективности плюс случаи большого кровотечения) объединенного анализа была зарегистрирована с ОР 0.771 ((95% ДИ: 0.614–0.967), номинальное значение p=0.0244).

В исследовании EINSTEIN Extension (см. таблицу 6) ривароксабан превосходил плацебо по первичным и вторичным конечным точкам эффективности. Частота встречаемости первичной конечной точки безопасности (случаи больших кровотечений) численно была незначительно выше у пациентов, получавших терапию ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз/сут, по сравнению с плацебо. Вторичная конечная точка безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) показала более высокую частоту у пациентов, получавших терапию ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз/сут, по сравнению с плацебо.

Таблица 6. Данные по профилю эффективности и безопасности в исследовании III фазы EINSTEIN Extension

^а Ривароксабан 20 мг 1 раз/сут.
* р<0.0001 (превосходство), ОР: 0.185 (0.087–0.393).

В исследовании EINSTEIN Choice (см. таблицу 7) ривароксабан в дозах 20 мг и 10 мг превосходил АСК в дозе 100 мг по первичной конечной точке эффективности. Основная конечная точка безопасности (случаи большого кровотечения) была схожей у пациентов, получавших ривароксабан в дозах 20 мг и 10 мг 1 раз/сут, по сравнению со 100 мг АСК.

Таблица 7. Данные по профилю эффективности и безопасности в исследовании III фазы EINSTEIN Choice

 * р<0.0001 (превосходство), Ривароксабан 20 мг 1 раз/сут по сравнению с АСК 100 мг 1 раз/сут; ОР=0.34 (0.20–0.59).
** р< 0.001 (превосходство), Ривароксабан 10 мг 1 раз/сут по сравнению с АСК 100 мг 1 раз/сут; ОР=0.26 (0.14–0.47).
⁺ Ривароксабан 20 мг 1 раз/сут по сравнению с АСК 100 мг 1 раз/сут; ОР=0.44 (0.27–0.71), р=0.0009 (номинальное).
⁺⁺ Ривароксабан 10 мг 1 раз/сут по сравнению с АСК 100 мг 1 раз/сут ; ОР=0.32 (0.18–0.55), р<0.0001 (номинальное).

В дополнение к программе исследований III фазы EINSTEIN было проведено проспективное неинтервенционное открытое когортное исследование (XALIA) с центральной оценкой конечных точек, включая рецидив ВТЭ, большое кровотечение и смерть. В исследование клинической практики были включены 5142 пациента с острым ТГВ для изучения долгосрочной безопасности ривароксабана по сравнению со стандартной антикоагулянтной терапией. Частота большого кровотечения, рецидива ВТЭ и смерти от всех причин для ривароксабана составила 0.7 %, 1.4 % и 0.5 % соответственно. Были различия в исходных характеристиках пациентов, включая возраст, рак и нарушение функции почек. Для корректировки исходных межгрупповых различий использовался заранее спланированный стратифицированный подбор по индексу соответствия. Несмотря на это, остаточное искажение могло влиять на результаты. Скорректированные ОР, сравнивающие ривароксабан и стандарт лечения в отношении большого кровотечения, рецидива ВТЭ и смерти от всех причин, составили 0.77 (95% ДИ 0.40–1.50), 0.91 (95% ДИ 0.54–1.54) и 0.51 (95% ДИ 0.24–1.07) соответственно. Эти результаты клинической практике согласуются с установленным профилем безопасности для данного показания.

В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более 40000 пациентов из четырех стран без рака в анамнезе получали ривароксабан для лечения или профилактики ТГВ и ТЭЛА. Частота событий на 100 пациенто-лет для симптомных / клинически выраженных ВТЭ/тромбоэмболических событий, приводящих к госпитализации, варьировала от 0.64 (95% ДИ 0.40–0.97) в Великобритании до 2.30 (95% ДИ 2.11–2.51) в Германии. Кровотечения, приводящие к госпитализации, возникали со следующей частотой на 100 пациенто-лет: 0.31 (95% ДИ 0.23–0.42) для внутричерепных кровоизлияний, 0.89 (95% ДИ 0.67–1.17) для желудочно-кишечных кровотечений, 0.44 (95% ДИ 0.26–0.74) для урогенитальных кровотечений и 0.41 (95% ДИ 0.31–0.54) для других кровотечений.

Дети

Фармакодинамические эффекты

ПВ (Neoplastin), АЧТВ и анти-Ха активность, измеренная с помощью калиброванного количественного теста, тесно коррелируют с концентрациями в плазме крови у детей. Корреляция между анти-Ха активностью и плазменной концентрацией является линейной с тангенсом угла наклона прямой, близким к 1. Могут возникать индивидуальные расхождения более высоких или более низких значений анти-Ха активности по сравнению с соответствующими концентрациями в плазме крови. В период лечения ривароксабаном не требуется проводить мониторинг параметров свертывания крови. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрации ривароксабана могут быть измерены в мкг/л при помощи калиброванных количественных тестов анти-Xa активности (см. таблицу 10 в разделе "Фармакокинетика" для диапазонов наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме крови у детей). При использовании теста анти-Ха активности для количественной оценки концентраций ривароксабана в плазме крови у детей необходимо учитывать нижний предел количественной оценки. Пороговые значения для критериев эффективности или безопасности не установлены.

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у пациентов детского возраста

Было проведено 6 открытых многоцентровых исследований с участием детей, в которые в общем были включены 727 детей с подтвержденной острой ВТЭ, из которых 528 получали ривароксабан. Доза ривароксабана, которая применялась у детей от рождения до <18 лет, была скорректирована по массе тела и приводила к действию ривароксабана, аналогичному при приеме дозы 20 мг ривароксабана 1 раз/сут у взрослых пациентов с ТГВ, что подтверждено в исследовании III фазы (см. раздел "Фармакокинетика").

EINSTEIN Junior - рандомизированное, открытое многоцентровое клиническое исследование III фазы с активным контролем с участием 500 пациентов (в возрасте от рождения до <18 лет) с подтвержденной острой ВТЭ, из которых 276 детей были в возрасте от 12 до <18 лет, 101 ребенок - от 6 до <12 лет, 69 детей - от 2 до <6 лет и 54 ребенка в возрасте до 2 лет.

ВТЭ классифицировалась как катетер-ассоциированная ВТЭ (90/335 пациентов в группе ривароксабана, 37/165 пациентов в группе препарата сравнения), тромбоз вен головного мозга и синусов (74/335 пациентов в группе ривароксабана, 43/165 пациентов в группе препарата сравнения) или как другие ВТЭ, включая ТГВ и ТЭЛА (не катетер-ассоциированная ВТЭ, 171/335 пациентов в группе ривароксабана, 85/165 пациентов в группе препарата сравнения). Наиболее распространенной ВТЭ у детей от 12 до <18 лет была не катетер-ассоциированная ВТЭ у 211 детей (76.4%); у детей от 6 до <12 лет и от 2 до <6 лет - тромбоз вен головного мозга и синусов у 48 детей (47.5%) и у 35 детей (50.7%) соответственно; у детей младше 2 лет – катетер-ассоциированная ВТЭ у 37 детей (68.5%). В группе ривароксабана не было детей младше 6 месяцев с тромбозом вен головного мозга и синусов. У 22 пациентов с тромбозом вен головного мозга и венозных синусов была инфекция ЦНС (13 пациентов в группе ривароксабана и 9 пациентов в группе препарата сравнения).

ВТЭ была спровоцирована постоянными или временными факторами риска или их совокупностью у 438 (87.6%) детей.

Пациенты получали начальное лечение терапевтическими дозами нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина или фондапаринукса в течение по крайней мере 5 дней, после чего были рандомизированы в соотношении 2:1 или в группу ривароксабана в дозе, скорректированной по массе тела, или в группу препарата сравнения (гепарины, АВК) в течение основного периода лечения, составившего 3 месяца (1 месяц для детей младше 2 лет с катетер-ассоциированной ВТЭ). В случае клинической осуществимости в конце основного периода лечения проводилась повторная визуализация сосудов; первичная проводилась на этапе включения в исследование. После этого прием исследуемого препарата мог быть прекращен или, по решению исследователя, продолжался суммарно до 12 месяцев (для детей младше 2 лет с катетер-ассоциированной ВТЭ до 3 месяцев).

Первичной конечной точкой эффективности была частота симптомного рецидива ВТЭ. Первичной конечной точкой безопасности была комбинированная частота больших и клинически значимых небольших кровотечений. Все конечные точки эффективности и безопасности централизованно оценивались независимым комитетом, для которого было заслеплено распределение пациентов по группам лечения. Результаты эффективности и безопасности приведены в таблицах 8 и 9 ниже.

Рецидив ВТЭ произошел у 4 из 335 пациентов в группе ривароксабана и у 5 из 165 пациентов в группе сравнения. Комбинированная частота большого кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения отмечалась у 10 из 329 пациентов (3%), получавших ривароксабан, и у 3 из 162 пациентов (1.9%), получавших препарат сравнения. Чистая клиническая выгода (комбинированная частота симптомного рецидива ВТЭ и большого кровотечения) отмечена у 4 из 335 пациентов в группе ривароксабана и у 7 из 165 пациентов в группе сравнения. Реканализация вены при повторной визуализации наблюдалась у 128 из 335 пациентов при лечении ривароксабаном и у 43 из 165 пациентов в группе препарата сравнения. Эти результаты были в целом сопоставимыми у детей разных возрастных групп. В группе ривароксабана было 119 детей (36.2%) с любым кровотечением, возникшим на фоне терапии, а в группе препарата сравнения – 45 детей (27.8%).

Таблица 8. Данные по профилю эффективности ривароксабана и препарата сравнения в конце основного периода лечения

* Полная подборка для анализа, т.е. все дети, которые были рандомизированы.
* ДИ – доверительный интервал.

Таблица 9. Данные по профилю безопасности ривароксабана и препарата сравнения в конце основного периода лечения

* Выборка для анализа безопасности, т.е. все дети, которые были рандомизированы и получили по крайней мере одну дозу исследуемого лекарственного препарата.

Профиль эффективности и безопасности ривароксабана был в целом сопоставимым у педиатрической популяции с ВТЭ и взрослой популяции с ТГВ/ТЭЛА, однако соотношение пациентов с любым кровотечением было выше в педиатрической популяции с ВТЭ по сравнению со взрослой популяцией с ТГВ/ТЭЛА.

Пациенты с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом высокого риска

В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании с заслепленной оценкой конечных точек ривароксабан изучался в сравнении с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром с высоким риском тромбоэмболических событий (положительный результат для всех 3 тестов на антифосфолипидный синдром: наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета₂-гликопротеину I). После включения 120 пациентов исследование было прекращено досрочно по причине повышенной частоты событий у пациентов в группе ривароксабана. Средняя продолжительность периода наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с КК <50 мл/мин) и 61 - в группу варфарина (МНО 2.0–3.0). Тромбоэмболические события произошли у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, события не были зарегистрированы. Большое кровотечение произошло у 4 пациентов (7%) из группы ривароксабана и 2 пациентов (3%) из группы варфарина.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 102, кроскармеллоза натрия (примеллоза), гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), лактозы моногидрат (сахар молочный) - 25.8 мг, натрия лаурилсульфат, магния стеарат.

Состав оболочки: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), полисорбат-80 (твин-80), тальк, титана диоксид (E171), алюминиевый лак на основе красителя кармуазин (E122).

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.
60 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.
60 шт. - флаконы полимерные (1) - пачки картонные.

Механизм действия

Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь. Ингибирование фактора Xа нарушает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, ингибируя образование тромбина и формирование тромба. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), а также не продемонстрировал влияния на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и хорошо коррелирует с концентрациями в плазме (r=0.98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. ПВ следует измерять в секундах, поскольку МНО откалибровано и валидировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, 5/95 процентили для ПВ (Neoplastin) через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд при приеме 15 мг ривароксабана 2 раза/сут, и от 15 до 30 секунд при приеме 20 мг ривароксабана 1 раз/сут. В промежутке через 8-16 ч после приема таблетки 5/95 процентили варьируют от 14 до 24 секунд при приеме 15 мг 2 раза/сут, и через 18-30 ч после приема таблетки - от 13 до 20 секунд при приеме 20 мг 1 раз/сут.

У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 процентили для ПВ (Neoplastin) через 1-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз/сут, и от 10 до 50 секунд у пациентов с нарушением функции почек средней степени, принимающих 15 мг 1 раза/сут. В промежутке через 16-36 ч после приема таблетки 5/95 процентили варьируют от 12 до 26 секунд у пациентов, принимающих 20 мг 1 раза/сут, и от 12 до 26 секунд у пациентов с нарушением функции почек средней степени, принимающих 15 мг 1 раза/сут.

В клиническом фармакологическом исследовании изменения фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n=22) было изучено влияние однократных доз (50 МЕ/кг) 2 различных типов концентрата протромбинового комплекса: 3-факторного (факторы II, IX и X) и 4-факторного (факторы II, VII, IX и X). 3-факторный концентрат протромбинового комплекса снизил средние значения ПВ (Neoplastin), примерно на 1.0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением примерно на 3.5 секунды, наблюдаемым при использовании 4-факторного концентрата протромбинового комплекса. Напротив, 3-факторный концентрат протромбинового комплекса оказал более выраженное и быстрое общее влияние на обратимость изменений в генерации эндогенного тромбина, чем 4-факторный концентрат протромбинового комплекса (см. раздел "Передозировка").

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамического эффекта ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови в рутинной клинической практике не требуется. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-Xa активности (см. раздел "Фармакокинетика").

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения

Программа клинических исследований ривароксабана была разработана для того, чтобы показать эффективность ривароксабана в отношении профилактики инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения.

В базовом двойном слепом исследовании ROCKET AF 14264 пациента были рандомизированы на прием 20 мг ривароксабана 1 раз в день (15 мг 1 раз/сут для пациентов с КК 30-49 мл/мин) или на прием варфарина, дозу которого титровали до достижения целевого значения МНО 2.5 (терапевтический диапазон от 2.0 до 3.0). Медиана длительности лечения составила 19 месяцев, а общая продолжительность лечения - до 41 месяца.

34.9% пациентов получали терапию АСК, 11.4% - получали терапию антиаритмическими препаратами класса III, включая амиодарон.

Ривароксабан не уступал варфарину по первичной комбинированной конечной точке инсульта и системной тромбоэмболии, не связанной с ЦНС. В популяции, получавшей лечение согласно протоколу, инсульт или системная тромбоэмболия произошли у 188 пациентов, получавших ривароксабан, (1.71% в год) и у 241 пациента, принимавшего варфарин, (2.16% в год) (отношение рисков (ОР) 0.79; 95% доверительный интервал (ДИ), 0.66-0.96; P<0.001 для гипотезы "не уступает"). Среди всех рандомизированных пациентов, проанализированных в соответствии с назначенным вмешательством (ITT), первичные события произошли у 269 пациентов, получавших ривароксабан, (2.12% в год) и у 306 пациентов, получавших варфарин, (2.42% в год) (ОР 0.88; 95% ДИ, 0.74-1.03; P<0.001 для гипотезы "не уступает"; P=0.117 для гипотезы "превосходит"). Результаты для вторичных конечных точек, проверенные в иерархическом порядке в анализе в соответствии с назначенным вмешательством, показаны в таблице 1.

Среди пациентов в группе варфарина значения МНО находились в терапевтическом диапазоне (от 2.0 до 3.0) в среднем 55% времени (медиана 58%; межквартильный диапазон от 43 до 71). Эффект ривароксабана не различался на уровне центрального TTR (время в диапазоне целевого МНО от 2.0 до 3.0) в квартилях одинакового размера (P=0.74 для взаимодействия). В пределах самого высокого квартиля по отношению к центру отношение рисков (ОР) ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0.74 (95% ДИ, 0.49-1.12).

Частота возникновения основной конечной точки безопасности (большие и клинически значимые небольшие кровотечения) была сопоставима в обеих группах лечения (см. таблицу 2).

Таблица 1. Данные по профилю эффективности в клиническом исследовании III фазы ROCKET AF

Таблица 2. Данные по профилю безопасности в клиническом исследовании III фазы ROCKET AF

^а Популяция для изучения безопасности, в период лечения.
* Номинально значимое.

В дополнение к исследованию фазы III ROCKET AF было проведено проспективное, неконтролируемое пострегистрационное неинтервенционное открытое когортное исследование (XANTUS) с центральной оценкой конечных точек, включая тромбоэмболические события и большие кровотечения. 6704 пациента с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения были включены в исследование клинической практики, в котором изучались по профилактике инсульта и системной тромбоэмболии, не связанной с ЦНС. Средние показатели CHADS2 и HAS-BLED в исследовании XANTUS составили 1.9 и 2.0 по сравнению со средними показателями CHADS2 и HAS-BLED, равными 3.5 и 2.8 в исследовании ROCKET AF соответственно. Большое кровотечение произошло в 2.1 случаев на 100 пациенто-лет. Смертельное кровотечение было зарегистрировано в 0.2 случаев на 100 пациенто-лет, а внутричерепное кровоизлияние - в 0.4 случаев на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная тромбоэмболия, не связанная с ЦНС, были зарегистрированы в 0.8 случаев на 100 пациенто-лет.

Эти наблюдения в клинической практике согласуются с установленным профилем безопасности по этому показанию.

В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более 162000 пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения из четырех стран получали ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии. Частота ишемического инсульта составила 0.70 (95% ДИ 0.44-1.13) на 100 пациенто-лет. Кровотечения, приведшие к госпитализации, возникали со следующей частотой на 100 пациенто-лет: 0.43 (95% ДИ 0.31-0.59) для внутричерепных кровоизлияний, 1.04 (95% ДИ 0.65-1.66) для желудочно-кишечных кровотечений, 0.41 (95% ДИ 0.31-0.53) для урогенитальных кровотечений и 0.40 (95% ДИ 0.25-0.65) для других кровотечений.

Пациенты, подвергающиеся кардиоверсии

Было проведено проспективное рандомизированное открытое многоцентровое поисковое исследование с заслепленной оценкой конечных точек (X-VERT) с участием 1504 пациентов (как тех, кому лечение пероральными антикоагулянтами было назначено впервые, так и уже получавших ранее) с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, которым показана кардиоверсия, с целью сравнения ривароксабана и антагонистов витамина К (АВК) в дозе, подобранной по МНО (рандомизация в соотношении 2:1), применяемых для профилактики сердечно-сосудистых явлений. Применялись следующие стратегии: чреспищеводная эхокардиография после 1-5 дней предварительной антикоагулянтной терапии или традиционный подход к кардиоверсии (не менее 3 недель предварительного лечения). Первичная конечная точка эффективности (все случаи инсульта, ТИА, системной тромбоэмболии, не связанной с ЦНС, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин) произошла у 5 (0.5%) пациентов в группе ривароксабана (n=978) и у 5 (1.0%) пациентов в группе АВК (n=492; ОР 0.50; 95% ДИ 0.15-1.73; модифицированная популяция ITT). Основная конечная точка безопасности (большое кровотечение) произошла у 6 (0.6%) и 4 (0.8%) пациентов в группах ривароксабана (n=988) и АВК (n=499) соответственно (ОР 0.76; 95% ДИ 0.21-2.67; популяция безопасности). В данном поисковом исследовании были продемонстрированы сопоставимые эффективность и безопасность в группах лечения ривароксабана и АВК при проведении кардиоверсии.

Пациенты с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесшие ЧКВ со стентированием

Было проведено рандомизированное, открытое многоцентровое исследование (PIONEER AF-PCI) безопасности двух режимов дозирования ривароксабана в сравнении с одним режимом дозирования антагониста витамина К (АВК) с участием 2124 пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесшие ЧКВ со стентированием по поводу атеросклеротического заболевания. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для 12-месячной терапии. Пациенты с инсультом или ТИА в анамнезе не включались в исследование.

Группа 1 получала 15 мг ривароксабана 1 раз/сут (10 мг 1 раз/сут у пациентов с КК 30-49 мл/мин) и ингибитор рецептора P2Y12. Группа 2 получала 2.5 мг ривароксабана 2 раза/сут и двойную антитромбоцитарную терапию (т.е. 75 мг клопидогрела (или альтернативный ингибитор рецептора P2Y12) и ацетилсалициловую кислоту в низкой дозе) в течение 1, 6 или 12 месяцев с последующим переходом на 15 мг ривароксабана (10 мг 1 раз/сут у пациентов с КК 30-49 мл/мин) 1 раз/сут с ацетилсалициловой кислотой в низкой дозе. Группа 3 получала АВК в скорректированной дозе и двойную антитромбоцитарную терапию в течение 1, 6 или 12 месяцев с последующим переходом на АВК в скорректированной дозе, с ацетилсалициловой кислотой в низкой дозе.

Первичная конечная точка безопасности, случаи клинически значимого кровотечения, зарегистрирована у 109 (15.7%), 117 (16.6%) и 167 (24.0%) пациентов в группе 1, группе 2 и группе 3, соответственно (отношение рисков [OP] в группе 1 по сравнению с группой 3 составило 0.59; 95% доверительный интервал [ДИ] 0.47-0.76; p<0.001, и в группе 2 по сравнению с группой 3 OP 0.63; 95% ДИ 0.50-0.80; p<0.001). Вторичная конечная точка (суммарная частота сердечно-сосудистых событий: смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда и инсульт) развилась у 41 (5.9%), 36 (5.1%) и 36 (5.2%) пациентов в группе 1, группе 2 и группе 3, соответственно. Каждый из режимов ривароксабана показал значимое снижение частоты случаев клинически значимого кровотечения по сравнению с терапией АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием.

Первичной целью исследования PIONEER AF-PCI являлась оценка безопасности. Данные по эффективности (включая тромбоэмболические события) в этой популяции ограничены.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Программа клинических исследований ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана в начале лечения острого ТГВ и ТЭЛА, продолжении терапии и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Более 12800 пациентов приняли участие в четырех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях III фазы (EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN Extension и EINSTEIN Choice); кроме того, был проведен дополнительный предварительно спланированный объединенный анализ исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE. Максимальная длительность лечения во всех исследованиях составила 21 месяц.

Исследование EINSTEIN DVT проводилось с участием 3449 пациентов с острым ТГВ с целью изучения применения ривароксабана для лечения ТГВ и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (пациенты, у которых была симптомная ТЭЛА, исключались из данного исследования). Длительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.

В течение первых 3 недель лечения острого ТГВ применялся ривароксабан 15 мг 2 раза/сут, с последующим переходом на ривароксабан 20 мг 1 раз/сут.

Исследование EINSTEIN PE проводилось с участием 4832 пациентов с острой ТЭЛА с целью изучения лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Длительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.

В течение первых 3 недель начального лечения острой ТЭЛА применялся ривароксабан 15 мг 2  раза/сут, с последующим переходом на ривароксабан 20 мг 1 раз/сут.

В обоих исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE схема лечения в группе препарата сравнения включала введение эноксапарина в течение по крайней мере 5 дней в сочетании с терапией антагонистом витамина K до достижения терапевтического уровня показателя ПВ/МНО (≥2.0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина K, доза которого была скорректирована таким образом, чтобы поддерживать значения ПВ/МНО в терапевтическом диапазоне от 2.0 до 3.0.

Исследование EINSTEIN Extension проводилось с участием 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА с целью изучения профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Длительность лечения для пациентов, завершивших от 6 до 12 месяцев лечения ВТЭ, составила дополнительно от 6 до 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. Проводилось сравнение ривароксабана 20 мг 1 раз/сут и плацебо.

В исследованиях EINSTEIN DVT, PE и EINSTEIN использовались одинаковые предварительно определенные первичные и вторичные конечные точки эффективности.

Первичной конечной точкой эффективности был симптомный рецидив ВТЭ, определявшийся как совокупность рецидива ТГВ или фатальной или нефатальной ТЭЛА.

Вторичная конечная точка определялась как совокупность рецидива ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смерти от всех причин.

В исследовании EINSTEIN Choice 3396 пациентов с подтвержденными симптомными ТГВ и/или ТЭЛА, завершивших 6-12 месяцев лечения антикоагулянтами, изучались на предмет профилактики фатальной ТЭЛА или нефатальных симптомных рецидивов ТГВ или ТЭЛА. Пациенты, которым было показано продолжение антикоагулянтной терапии в терапевтических дозах, исключались из исследования. Продолжительность лечения составляла до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день). Ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз/сут и ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз/сут сравнивали с АСК в дозе 100 мг 1 раз/сут.

Первичной конечной точкой эффективности был симптомный рецидив ВТЭ, определявшийся как совокупность рецидива ТГВ или фатальной или нефатальной ТЭЛА. В исследовании EINSTEIN DVT (см. таблицу 3) было продемонстрировано, что ривароксабан не уступает эноксапарину/АВК по первичной конечной точке эффективности (p<0.0001 (тест на не меньшую эффективность); ОР: 0.680 (0.443–1.042), p=0.076 (тест на превосходство)). Предварительно определенная чистая клиническая выгода (первичная конечная точка эффективности и случаи большого кровотечения) была зарегистрирована с ОР 0.67 ((95% ДИ: 0.47–0.95), номинальное значение p=0.027) в пользу ривароксабана. Значения МНО находились в терапевтическом диапазоне в среднем 60.3% времени для средней продолжительности лечения 189 дней и 55.4%, 60.1% и 62.8% времени в группах, продленного на 3, 6 и 12 месяцев лечения соответственно. В группе эноксапарин/АВК не было четкой связи между уровнем среднего центрального TTR (время в диапазоне целевого МНО 2.0–3.0) в тертилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (P=0.932 для взаимодействия). В пределах самого высокого тертиля относительно центра ОР для ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0.69 (95% ДИ: 0.35–1.35).

Частота возникновения первичной конечной точки безопасности (случаи большого или клинически значимого небольшого кровотечения), а также вторичной конечной точки безопасности (случаи большого кровотечения) была схожей для обеих групп лечения.

Таблица 3. Данные по профилю эффективности и безопасности в исследовании III фазы EINSTEIN DVT

^а Ривароксабан 15 мг 2 раза/сут в течение 3 недель, с последующим переходом на 20 мг 1 раз/сут.
^b Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с одновременным и последующим приемом ABK.
* р<0.0001 (не меньшая эффективность для заранее определенного ОР 2.0); ОР: 0.680 (0.443–1.042), р=0.076 (превосходство).

В исследовании EINSTEIN PE (см. таблицу 4) было продемонстрировано, что ривароксабан не уступает эноксапарину/АВК по первичной конечной точке эффективности (p=0.0026 (тест на не меньшую эффективность); ОР: 1.123 (0.749-1,684)). Предварительно определенная чистая клиническая выгода (первичная конечная точка эффективности и случаи большого кровотечения) была зарегистрирована с ОР 0.849 ((95% ДИ: 0.633–1.139), номинальное значение p=0.275). Значения МНО находились в терапевтическом диапазоне в среднем 63% времени для средней продолжительности лечения 215 дней и 57%, 62% и 65% времени в группах, продленного на 3, 6 и 12 месяцев лечения соответственно. В группе эноксапарин/АВК не было четкой связи между уровнем среднего центрального TTR (время в диапазоне целевого МНО 2.0–3.0) в тертилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р=0.082 для взаимодействия). В пределах самого высокого тертиля относительно центра ОР для ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0.642 (95% ДИ: 0.277–1.484).

Частота возникновения первичной конечной точки безопасности (случаи большого или клинически значимого небольшого кровотечения) была несколько ниже в группе лечения ривароксабаном (10.3% (249/2412)), чем в группе лечения эноксапарином/АВК (11.4% (274/2405)). Частота вторичной конечной точки безопасности (случаи большого кровотечения) была ниже в группе ривароксабана (1.1% (26/2412)), чем в группе эноксапарина/АВК (2.2% (52/2405)) с ОР 0.493 (95% ДИ: 0.308-0.789).

Таблица 4. Данные по профилю эффективности и безопасности в исследовании III фазы EINSTEIN PE

^а Ривароксабан 15 мг 2 раза/сут в течение 3 недель, с последующим переходом на 20 мг 1 раз/сут.
^b Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с одновременным и последующим приемом ABK.
* р<0.0026 (не меньшая эффективность для заранее определенного ОР 2.0); ОР: 1.123 (0.749–1.684).

Был проведен предварительно спланированный объединенный анализ конечных точек исследований EINSTEIN DVT и PE (см. таблицу 5).

Таблица 5. Данные по профилю эффективности и безопасности объединенного анализа в исследованиях III фазы EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE

^а Ривароксабан 15 мг 2 раза/сут в течение 3 недель, с последующим переходом на 20 мг 1 раз/сут.
^b Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с одновременным и последующим приемом ABK.
* р<0.0001 (не меньшая эффективность для заранее определенного ОР 1.75); ОР: 0.886 (0.661–1.186).

Предварительно определенная чистая клиническая выгода первичная конечная точка эффективности плюс случаи большого кровотечения) объединенного анализа была зарегистрирована с ОР 0.771 ((95% ДИ: 0.614–0.967), номинальное значение p=0.0244).

В исследовании EINSTEIN Extension (см. таблицу 6) ривароксабан превосходил плацебо по первичным и вторичным конечным точкам эффективности. Частота встречаемости первичной конечной точки безопасности (случаи больших кровотечений) численно была незначительно выше у пациентов, получавших терапию ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз/сут, по сравнению с плацебо. Вторичная конечная точка безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) показала более высокую частоту у пациентов, получавших терапию ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз/сут, по сравнению с плацебо.

Таблица 6. Данные по профилю эффективности и безопасности в исследовании III фазы EINSTEIN Extension

^а Ривароксабан 20 мг 1 раз/сут.
* р<0.0001 (превосходство), ОР: 0.185 (0.087–0.393).

В исследовании EINSTEIN Choice (см. таблицу 7) ривароксабан в дозах 20 мг и 10 мг превосходил АСК в дозе 100 мг по первичной конечной точке эффективности. Основная конечная точка безопасности (случаи большого кровотечения) была схожей у пациентов, получавших ривароксабан в дозах 20 мг и 10 мг 1 раз/сут, по сравнению со 100 мг АСК.

Таблица 7. Данные по профилю эффективности и безопасности в исследовании III фазы EINSTEIN Choice

 * р<0.0001 (превосходство), Ривароксабан 20 мг 1 раз/сут по сравнению с АСК 100 мг 1 раз/сут; ОР=0.34 (0.20–0.59).
** р< 0.001 (превосходство), Ривароксабан 10 мг 1 раз/сут по сравнению с АСК 100 мг 1 раз/сут; ОР=0.26 (0.14–0.47).
⁺ Ривароксабан 20 мг 1 раз/сут по сравнению с АСК 100 мг 1 раз/сут; ОР=0.44 (0.27–0.71), р=0.0009 (номинальное).
⁺⁺ Ривароксабан 10 мг 1 раз/сут по сравнению с АСК 100 мг 1 раз/сут ; ОР=0.32 (0.18–0.55), р<0.0001 (номинальное).

В дополнение к программе исследований III фазы EINSTEIN было проведено проспективное неинтервенционное открытое когортное исследование (XALIA) с центральной оценкой конечных точек, включая рецидив ВТЭ, большое кровотечение и смерть. В исследование клинической практики были включены 5142 пациента с острым ТГВ для изучения долгосрочной безопасности ривароксабана по сравнению со стандартной антикоагулянтной терапией. Частота большого кровотечения, рецидива ВТЭ и смерти от всех причин для ривароксабана составила 0.7 %, 1.4 % и 0.5 % соответственно. Были различия в исходных характеристиках пациентов, включая возраст, рак и нарушение функции почек. Для корректировки исходных межгрупповых различий использовался заранее спланированный стратифицированный подбор по индексу соответствия. Несмотря на это, остаточное искажение могло влиять на результаты. Скорректированные ОР, сравнивающие ривароксабан и стандарт лечения в отношении большого кровотечения, рецидива ВТЭ и смерти от всех причин, составили 0.77 (95% ДИ 0.40–1.50), 0.91 (95% ДИ 0.54–1.54) и 0.51 (95% ДИ 0.24–1.07) соответственно. Эти результаты клинической практике согласуются с установленным профилем безопасности для данного показания.

В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более 40000 пациентов из четырех стран без рака в анамнезе получали ривароксабан для лечения или профилактики ТГВ и ТЭЛА. Частота событий на 100 пациенто-лет для симптомных / клинически выраженных ВТЭ/тромбоэмболических событий, приводящих к госпитализации, варьировала от 0.64 (95% ДИ 0.40–0.97) в Великобритании до 2.30 (95% ДИ 2.11–2.51) в Германии. Кровотечения, приводящие к госпитализации, возникали со следующей частотой на 100 пациенто-лет: 0.31 (95% ДИ 0.23–0.42) для внутричерепных кровоизлияний, 0.89 (95% ДИ 0.67–1.17) для желудочно-кишечных кровотечений, 0.44 (95% ДИ 0.26–0.74) для урогенитальных кровотечений и 0.41 (95% ДИ 0.31–0.54) для других кровотечений.

Дети

Фармакодинамические эффекты

ПВ (Neoplastin), АЧТВ и анти-Ха активность, измеренная с помощью калиброванного количественного теста, тесно коррелируют с концентрациями в плазме крови у детей. Корреляция между анти-Ха активностью и плазменной концентрацией является линейной с тангенсом угла наклона прямой, близким к 1. Могут возникать индивидуальные расхождения более высоких или более низких значений анти-Ха активности по сравнению с соответствующими концентрациями в плазме крови. В период лечения ривароксабаном не требуется проводить мониторинг параметров свертывания крови. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрации ривароксабана могут быть измерены в мкг/л при помощи калиброванных количественных тестов анти-Xa активности (см. таблицу 10 в разделе "Фармакокинетика" для диапазонов наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме крови у детей). При использовании теста анти-Ха активности для количественной оценки концентраций ривароксабана в плазме крови у детей необходимо учитывать нижний предел количественной оценки. Пороговые значения для критериев эффективности или безопасности не установлены.

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у пациентов детского возраста

Было проведено 6 открытых многоцентровых исследований с участием детей, в которые в общем были включены 727 детей с подтвержденной острой ВТЭ, из которых 528 получали ривароксабан. Доза ривароксабана, которая применялась у детей от рождения до <18 лет, была скорректирована по массе тела и приводила к действию ривароксабана, аналогичному при приеме дозы 20 мг ривароксабана 1 раз/сут у взрослых пациентов с ТГВ, что подтверждено в исследовании III фазы (см. раздел "Фармакокинетика").

EINSTEIN Junior - рандомизированное, открытое многоцентровое клиническое исследование III фазы с активным контролем с участием 500 пациентов (в возрасте от рождения до <18 лет) с подтвержденной острой ВТЭ, из которых 276 детей были в возрасте от 12 до <18 лет, 101 ребенок - от 6 до <12 лет, 69 детей - от 2 до <6 лет и 54 ребенка в возрасте до 2 лет.

ВТЭ классифицировалась как катетер-ассоциированная ВТЭ (90/335 пациентов в группе ривароксабана, 37/165 пациентов в группе препарата сравнения), тромбоз вен головного мозга и синусов (74/335 пациентов в группе ривароксабана, 43/165 пациентов в группе препарата сравнения) или как другие ВТЭ, включая ТГВ и ТЭЛА (не катетер-ассоциированная ВТЭ, 171/335 пациентов в группе ривароксабана, 85/165 пациентов в группе препарата сравнения). Наиболее распространенной ВТЭ у детей от 12 до <18 лет была не катетер-ассоциированная ВТЭ у 211 детей (76.4%); у детей от 6 до <12 лет и от 2 до <6 лет - тромбоз вен головного мозга и синусов у 48 детей (47.5%) и у 35 детей (50.7%) соответственно; у детей младше 2 лет – катетер-ассоциированная ВТЭ у 37 детей (68.5%). В группе ривароксабана не было детей младше 6 месяцев с тромбозом вен головного мозга и синусов. У 22 пациентов с тромбозом вен головного мозга и венозных синусов была инфекция ЦНС (13 пациентов в группе ривароксабана и 9 пациентов в группе препарата сравнения).

ВТЭ была спровоцирована постоянными или временными факторами риска или их совокупностью у 438 (87.6%) детей.

Пациенты получали начальное лечение терапевтическими дозами нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина или фондапаринукса в течение по крайней мере 5 дней, после чего были рандомизированы в соотношении 2:1 или в группу ривароксабана в дозе, скорректированной по массе тела, или в группу препарата сравнения (гепарины, АВК) в течение основного периода лечения, составившего 3 месяца (1 месяц для детей младше 2 лет с катетер-ассоциированной ВТЭ). В случае клинической осуществимости в конце основного периода лечения проводилась повторная визуализация сосудов; первичная проводилась на этапе включения в исследование. После этого прием исследуемого препарата мог быть прекращен или, по решению исследователя, продолжался суммарно до 12 месяцев (для детей младше 2 лет с катетер-ассоциированной ВТЭ до 3 месяцев).

Первичной конечной точкой эффективности была частота симптомного рецидива ВТЭ. Первичной конечной точкой безопасности была комбинированная частота больших и клинически значимых небольших кровотечений. Все конечные точки эффективности и безопасности централизованно оценивались независимым комитетом, для которого было заслеплено распределение пациентов по группам лечения. Результаты эффективности и безопасности приведены в таблицах 8 и 9 ниже.

Рецидив ВТЭ произошел у 4 из 335 пациентов в группе ривароксабана и у 5 из 165 пациентов в группе сравнения. Комбинированная частота большого кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения отмечалась у 10 из 329 пациентов (3%), получавших ривароксабан, и у 3 из 162 пациентов (1.9%), получавших препарат сравнения. Чистая клиническая выгода (комбинированная частота симптомного рецидива ВТЭ и большого кровотечения) отмечена у 4 из 335 пациентов в группе ривароксабана и у 7 из 165 пациентов в группе сравнения. Реканализация вены при повторной визуализации наблюдалась у 128 из 335 пациентов при лечении ривароксабаном и у 43 из 165 пациентов в группе препарата сравнения. Эти результаты были в целом сопоставимыми у детей разных возрастных групп. В группе ривароксабана было 119 детей (36.2%) с любым кровотечением, возникшим на фоне терапии, а в группе препарата сравнения – 45 детей (27.8%).

Таблица 8. Данные по профилю эффективности ривароксабана и препарата сравнения в конце основного периода лечения

* Полная подборка для анализа, т.е. все дети, которые были рандомизированы.
* ДИ – доверительный интервал.

Таблица 9. Данные по профилю безопасности ривароксабана и препарата сравнения в конце основного периода лечения

* Выборка для анализа безопасности, т.е. все дети, которые были рандомизированы и получили по крайней мере одну дозу исследуемого лекарственного препарата.

Профиль эффективности и безопасности ривароксабана был в целом сопоставимым у педиатрической популяции с ВТЭ и взрослой популяции с ТГВ/ТЭЛА, однако соотношение пациентов с любым кровотечением было выше в педиатрической популяции с ВТЭ по сравнению со взрослой популяцией с ТГВ/ТЭЛА.

Пациенты с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом высокого риска

В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании с заслепленной оценкой конечных точек ривароксабан изучался в сравнении с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром с высоким риском тромбоэмболических событий (положительный результат для всех 3 тестов на антифосфолипидный синдром: наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета₂-гликопротеину I). После включения 120 пациентов исследование было прекращено досрочно по причине повышенной частоты событий у пациентов в группе ривароксабана. Средняя продолжительность периода наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с КК <50 мл/мин) и 61 - в группу варфарина (МНО 2.0–3.0). Тромбоэмболические события произошли у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, события не были зарегистрированы. Большое кровотечение произошло у 4 пациентов (7%) из группы ривароксабана и 2 пациентов (3%) из группы варфарина.

Препарат Ривароксабан-СЗ показан к применению как у детей и подростков в возрасте до 18 лет с массой тела от 30 кг, так и у взрослых.

Взрослые

• профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения;
• лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Дети и подростки до 18 лет с массой тела от 30 кг

• лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидивов ВТЭ после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

• повышенная чувствительность к ривароксабану или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• активное клинически значимое кровотечение;
• повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения, например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, недавние операции на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированный или предполагаемый варикоз вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или серьезные патологии сосудов головного или спинного мозга;
• сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, апиксабан, дабигатран и др.), кроме случаев перехода с или на ривароксабан (см. раздел "Режим дозирования") или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• заболевания печени, протекающие с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел "Фармакокинетика");
• беременность;
• период грудного вскармливания.

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых

Рекомендуемая доза составляет 20 мг 1 раз/сут, что также является рекомендуемой максимальной суточной дозой.

Терапия препаратом Ривароксабан-СЗ должна рассматриваться как долговременное лечение при условии, что польза от профилактики инсульта и системной тромбоэмболии превышает риск кровотечения (см. раздел "Особые указания").

Пропуск дозы

Если прием дозы пропущен, пациент должен немедленно принять таблетку препарата Ривароксабан-СЗ и на следующий день продолжать прием препарата 1 раз/сут как рекомендовано. В этот же день не следует принимать двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых

Рекомендованная начальная доза при лечении острых ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг 2 раза/сут в течение первых 3 недель с последующим переходом на дозу 20 мг 1 раз/сут для дальнейшего лечения и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Короткая продолжительность курса лечения (не менее 3 месяцев) должна быть рассмотрена для пациентов с ТГВ или ТЭЛА, спровоцированных серьезными обратимыми факторами риска (т.е. недавнее серьезное хирургическое вмешательство или травма). Более длительный период лечения должен быть рассмотрен для пациентов с ТГВ или ТЭЛА, не связанными с серьезными обратимыми факторами риска, с неспровоцированным ТГВ или ТЭЛА или с ТГВ или ТЭЛА в анамнезе.

Когда показана продленная профилактика рецидивов ТГВ или ТЭЛА (после завершения как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА), рекомендуемая доза составляет 10 мг 1 раз/сут. Пациентам с высоким риском рецидивирующего ТГВ или ТЭЛА, таким как пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями или у которых развился рецидивирующий ТГВ или ТЭЛА при продленной профилактике препаратом Ривароксабан-СЗ в дозировке 10 мг 1 раз/сут, необходимо рассмотреть назначение препарата Ривароксабан-СЗ в дозировке 20 мг 1 раз/сут.

Продолжительность лечения и выбор дозы должны определяться индивидуально после тщательной оценки пользы лечения против риска возникновения кровотечения (см. раздел "Особые указания").

Таблица 11

Пропуск дозы

Если прием дозы пропущен при режиме дозирования 15 мг 2 раза/сут (день 1-21), пациент должен немедленно принять препарат Ривароксабан-СЗ для достижения суточной дозы 30 мг препарата Ривароксабан-СЗ. В данном случае 2 таблетки 15 мг могут быть приняты в один прием. На следующий день пациент должен продолжать регулярный прием препарата 15 мг 2 раза/сут как рекомендовано.

Если прием дозы пропущен при режиме дозирования 1 раз/сут, пациент должен немедленно принять таблетку препарата Ривароксабан-СЗ и на следующий день продолжать прием препарата 1 раз/сут как рекомендовано. В этот же день не следует принимать двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Переход с лечения антагонистами витамина К (АВК) на препарат Ривароксабан-СЗ

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии:

• следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом Ривароксабан-СЗ при величине MHO ≤3.0.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов у взрослых:

• следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом Ривароксабан-СЗ при величине MHO ≤2.5.

При переходе пациентов с АВК на препарат Ривароксабан-СЗ значения МНО будут ошибочно завышенными после приема препарата Ривароксабан-СЗ. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ривароксабан-СЗ и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Переход с препарата Ривароксабан-СЗ на лечение антагонистами витамина К (АВК)

Существует вероятность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с препарата Ривароксабан-СЗ на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время перехода с препарата Ривароксабан-СЗ на альтернативный антикоагулянт. Следует отметить, что препарат Ривароксабан-СЗ может способствовать повышению МНО.

Взрослым пациентам, переходящим с препарата Ривароксабан-СЗ на АВК, следует одновременно принимать АВК, пока МНО не достигнет ≥2.0. В течение первых двух дней переходного периода должна применяться стандартная начальная доза АВК с последующей дозой АВК, определяемой в зависимости от величины МНО. Во время одновременного применения препарата Ривароксабан-СЗ и АВК значение МНО должно определяться не ранее, чем через 24 ч после предыдущего приема, но до приема следующей дозы препарата Ривароксабан-СЗ. После прекращения применения препарата Ривароксабан-СЗ значение МНО может быть достоверно определено через 24 ч после приема последней дозы (см. разделы "Фармакокинетика" и "Лекарственное взаимодействие").

Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ривароксабан-СЗ

У взрослых, получающих парентеральные антикоагулянты, следует прекратить введение парентерального антикоагулянта и начать применение препарата Ривароксабан-СЗ за 0-2 ч до времени следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, в/в введения нефракционированного гепарина).

Переход с препарата Ривароксабан-СЗ на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить препарат Ривароксабан-СЗ и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно было принять следующую дозу препарата Ривароксабан-СЗ.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Имеющиеся ограниченные клинические данные демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана в плазме крови у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек КК 15-29 мл/мин. Вследствие этого для  данной категории пациентов, препарат Ривароксабан-СЗ следует применять с осторожностью. Применение не рекомендуется у пациентов с КК <15мл/мин (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания").

При назначении препарата Ривароксабан-СЗ пациентам со средней (КК 30-49 мл/мин) или тяжелой (КК 15-29 мл/мин) степенью нарушения функции почек необходимо следовать рекомендациям ниже:

• При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения рекомендованная доза составляет 15 мг 1 раз/сут (см. раздел "Фармакокинетика").
• При лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА рекомендуемая доза препарата Ривароксабан-СЗ составляет 15 мг 2 раза/сут на протяжении первых 3 недель. Впоследствии, когда рекомендуемая доза препарата Ривароксабан-СЗ составит 20 мг 1 раз/сут, следует предусмотреть снижение дозы до 15 мг 1 раз/сут, если риск возникновения кровотечения у пациента выше риска рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Рекомендации по применению препарата Ривароксабан-СЗ в дозе 15 мг основаны на фармакокинетическом моделировании и в клинических исследованиях не изучались (см. разделы "Фармакологическое действие", "Фармакокинетика" и "Особые указания").

Когда рекомендуемая доза составляет 10 мг 1 раз/сут, коррекция дозы по сравнению с рекомендуемой не требуется.

При назначении препарата Ривароксабан-СЗ пациентам с легкой степенью нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Ривароксабан-СЗ противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском клинического значимого кровотечения, в т.ч. пациентам с циррозом печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью (см. разделы "Фармакокинетика" и "Противопоказания").

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Масса тела

Коррекция дозы у взрослых не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты, подвергающиеся кардиоверсии

Лечение препаратом Ривароксабан-СЗ может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия.

При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение препаратом Ривароксабан-СЗ должно начинаться по меньшей мере за 4 ч до кардиоверсии. Для всех пациентов перед кардиоверсией должно быть получено подтверждение о том, что пациент принял препарат Ривароксабан-СЗ в соответствии с предписанием. При принятии решений о начале и продолжительности лечения следует принимать во внимание действующие руководства и рекомендации по антикоагулянтной терапии у пациентов, подвергающимся кардиоверсии.

Пациенты с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесшие чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием

Имеется ограниченный опыт применения ривароксабана в уменьшенной дозе 15 мг 1 раз/сут (или 10 мг 1 раз/сут для пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин)) в комбинации с ингибитором рецептора P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, которым необходим прием пероральных антикоагулянтов и перенесших ЧКВ со стентированием  (см. разделы разделы "Фармакологическое действие" и "Особые указания").

Дети

Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детей и подростков

Лечение препаратом Ривароксабан-СЗ у детей и подростков в возрасте до 18 лет должно быть начато после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии (см. раздел "Фармакологическое действие").

Доза для детей и подростков рассчитывается в зависимости от массы тела:

• масса тела от 30 кг до 50 кг - рекомендуемая доза составляет 15 мг ривароксабана 1 раз/сут, что является максимальной суточной дозой;
• масса тела 50 кг или более - рекомендуемая доза составляет 20 мг ривароксабана 1 раз/сут, что является максимальной суточной дозой;
• для пациентов с массой тела менее 30 кг необходимо применять ривароксабан в форме гранул для приготовления суспензии для приема внутрь.

На регулярной основе необходимо мониторировать вес ребенка и пересматривать дозу. Это необходимо, чтобы обеспечить поддержание терапевтической дозы. Корректировка дозы должна выполняться только на основании изменения массы тела.

Терапия у детей и подростков должна продолжаться по крайней мере в течение 3 месяцев. Длительность лечения может быть увеличена до 12 месяцев в случае клинической необходимости. Данные в поддержку снижения дозы у детей после 6 месяцев терапии отсутствуют. Соотношение польза-риск при длительности терапии свыше 3 месяцев должно оцениваться индивидуально, принимая во внимание риск рецидива тромбоза и потенциальный риск кровотечения.

Пропуск дозы

Если прием дозы пропущен, необходимо принять пропущенную дозу как можно быстрее после того, как это заметили, но только в этот же день. Если это невозможно, пациент должен пропустить эту дозу и продолжить прием со следующей дозы в соответствии с назначением врача. Пациент не должен принимать двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Безопасность и эффективность препарата Ривароксабан-СЗ у детей в возрасте от 0 до <18 лет по показанию профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения не установлены. Данные отсутствуют. В связи с этим, препарат Ривароксабан-СЗ не рекомендуется к применению у детей в возрасте до 18 лет по показаниям иным, чем лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ.

Препарат Ривароксабан-СЗ, 15 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не следует назначать (применять) у детей в возрасте от 0 до <18 лет с массой тела менее 30 кг для данной лекарственной формы в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования. Для удовлетворения потребностей указанной группы пациентов необходимо применять препараты ривароксабана в форме гранул для приготовления суспензии для приема внутрь для детей.

Препарат Ривароксабан-СЗ, 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не следует назначать (применять) у детей в возрасте от 0 до <18 лет с массой тела менее 50 кг для данной лекарственной формы в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования.

Переход с антагонистов витамина K (АВК) на препарат Ривароксабан-СЗ

При лечении ВТЭ и профилактике рецидивов у детей следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом Ривароксабан-СЗ при значении МНО ≤2.5.

При переходе пациентов с АВК на препарат Ривароксабан-СЗ значения МНО будут ошибочно завышенными после приема препарата Ривароксабан-СЗ. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ривароксабан-СЗ и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Переход с препарата Ривароксабан-СЗ на антагонисты витамина К

Детям, которые переводятся с препарата Ривароксабан-СЗ на АВК, необходимо продолжать прием препарата Ривароксабан-СЗ в течение 48 ч после приема первой дозы АВК. После двух дней совместного применения следует измерить МНО до приема следующей запланированной дозы препарата Ривароксабан-СЗ. Совместное применение препарата Ривароксабан-СЗ и АВК рекомендуется продолжать, пока МНО не достигнет ≥2.0. После прекращения применения препарата Ривароксабан-СЗ значение МНО может быть достоверно определено через 24 ч после приема последней дозы (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ривароксабан-СЗ

У детей, получающих парентеральные антикоагулянты, следует прекратить введение парентерального антикоагулянта и начать применение препарата Ривароксабан-СЗ за 0–2 ч до времени следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, в/в введения нефракционированного гепарина).

Переход с препарата Ривароксабан-СЗ на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить препарат Ривароксабан-СЗ и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно было принять следующую дозу препарата Ривароксабан-СЗ.

Пациенты с нарушением функции почек

Дети и подростки с легкой степенью нарушения функции почек (СКФ 50-80 мл/мин/1.73 м²): коррекция дозы не требуется на основании данных во взрослой популяции и ограниченного количества данных в детской популяции (см. раздел "Фармакокинетика").

Дети и подростки со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (СКФ <50 мл/мин/1.73 м²): препарат Ривароксабан-СЗ не рекомендуется в связи с отсутствием клинических данных (см. раздел "Особые указания").

Пациенты с нарушением функции печени

Для детей с нарушением функции печени клинические данные отсутствуют.

Масса тела

Доза у детей определяется в зависимости от массы тела.

Способ применения

Взрослые

Внутрь, во время приема пищи (см. раздел "Фармакокинетика").

Измельчение таблеток

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка препарата Ривароксабан-СЗ может быть измельчена и смешана с водой или яблочным пюре, непосредственно перед применением и пероральным приемом. После приема измельченной таблетки препарата Ривароксабан-СЗ 15 мг или 20 мг необходимо незамедлительно осуществить прием пищи.

Измельченная таблетка может быть введена через желудочный зонд.

Таблетка препарата Ривароксабан-СЗ может быть измельчена, суспендирована в 50 мл воды и введена через назогастральную трубку или желудочный зонд после подтверждения положения зонда в желудке. После препарата Ривароксабан-СЗ необходимо смыть остатки препарата со стенок трубки водой. В связи с тем, что абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения действующего вещества, необходимо избегать приема ривароксабана дистальнее желудка, в противном случае это может привести к снижению абсорбции и, следовательно, к снижению экспозиции действующего вещества. После приема измельченной таблетки Ривароксабан-СЗ необходимо незамедлительно осуществить прием энтерального питания.

Дети с массой тела не менее 30 кг

Внутрь, во время приема пищи (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенту нужно рекомендовать проглатывать таблетку с жидкостью. Таблетки следует принимать с интервалом примерно 24 ч.

Если пациент срыгивает принятую дозу немедленно или у него начинается рвота в течение 30 минут после приема дозы, необходим прием новой дозы. Однако если пациента вырвало позднее 30 минут после приема дозы, повторного приема дозы не требуется, и следующая доза должна быть получена по расписанию.

Нельзя делить таблетку с целью получения части дозы от таблетки.

Измельчение таблеток

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, следует использовать препараты ривароксабана в форме гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь.

Если суспензия для приема внутрь не доступна сразу, когда назначен ривароксабан в дозировке 15 мг или 20 мг, эти дозировки могут быть получены путем измельчения таблетки 15 мг или 20 мг и смешивания ее с водой или яблочным пюре непосредственно перед применением и пероральным приемом.

Измельченная таблетка может быть введена через назогастральный или желудочный зонд (см. раздел "Фармакокинетика").

Резюме профиля безопасности

Безопасность ривароксабана оценивалась в 13 основных исследованиях III фазы (см. таблицу 12). Суммарно 69 608 взрослых пациентов в 19 исследованиях III фазы и 488 детей в 2 исследованиях II фазы и 2 исследованиях III фазы принимали ривароксабан.

Таблица 12. Число пациентов, участвовавших в исследованиях, суммарная суточная доза и максимальная продолжительность лечения в клинических исследованиях III фазы с участием взрослых и педиатрических пациентов

* Пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу ривароксабана.
** Из исследования VOYAGER PAD.

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших ривароксабан, были кровотечения (см. ниже подраздел "Описание отдельных нежелательных реакций", см. раздел "Особые указания") (таблица 13). Наиболее часто регистрировались такие кровотечения, как носовое кровотечение (4.5%) и желудочно-кишечное кровотечение (3.8%).

Таблица 13. Частота возникновения кровотечений* и анемии у пациентов, получавших лечение ривароксабаном в завершенных клинических исследованиях III фазы с участием взрослых и педиатрических пациентов

* Во всех клинических исследованиях ривароксабана все случаи кровотечения собираются, регистрируются и оцениваются.
** В исследовании COMPASS частота встречаемости анемии низкая, поскольку применялся выборочный подход к сбору данных по нежелательным реакциям.
*** При сборе данных о нежелательных реакциях применялся выборочный подход.
^# Из исследования VOYAGER PAD.

Табличное резюме нежелательных реакций

Частота встречаемости нежелательных лекарственных реакций, возникавших у детей и взрослых при применении препарата Ривароксабан-СЗ, приведена в таблице 14 с разделением по системно-органным классам (MedDRA) и по частоте.

Частота встречаемости определяется как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 14. Все нежелательные реакции, зарегистрированные у взрослых пациентов в клинических исследованиях III фазы или в ходе пострегистрационного применения*, а также у педиатрических пациентов в 2 исследованиях II фазы и 2 исследованиях III фазы

^А Наблюдались при профилактике ВТЭ у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.
^B Наблюдались при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике рецидивов как очень частые у женщин моложе 55 лет.
^C Наблюдались как нечастые в рамках профилактики атеротромботических событий у пациентов после ОКС (после чрескожного коронарного вмешательства).
* Применялся предварительно заданный выборочный подход к сбору данных по нежелательным реакциям в отдельных исследованиях III фазы. На основании анализа данных этих исследований частота нежелательных реакций не повысилась, и новых нежелательных лекарственных реакций идентифицировано не было.

Описание отдельных нежелательных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируются в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения и/или анемии (см. раздел "Передозировка"). В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, ЖКТ, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений, которые будут сочтены допустимыми. Риск развития кровотечений может увеличиваться у определенных групп пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел "Особые указания"). Менструальное кровотечение может быть более обильным и/или продолжительным.

Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или необъяснимого шока. В некоторых случаях вследствие анемии развивались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия.

При применении ривароксабана регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты.

Дети

Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ

Оценка профиля безопасности у детей и подростков основана на данных по безопасности открытых исследований с активным контролем (двух исследований II фазы и одного III фазы) с участием пациентов в возрасте от рождения до <18 лет. Результаты профиля безопасности были в целом сопоставимыми в группах ривароксабана и препаратов сравнения в различных возрастных группах детей. В целом профиль безопасности у 412 детей и подростков, получавших ривароксабан, был аналогичен профилю безопасности, наблюдаемому во взрослой популяции, и сохранялся вне зависимости от возраста, хотя оценка ограничена небольшим количеством пациентов.

Головная боль (очень часто, 16.7%), лихорадка (очень часто, 11.7%), носовое кровотечение (очень часто, 11.2%), рвота (очень часто, 10.7%), тахикардия (часто, 1.5%), повышение концентрации билирубина (часто, 1.5%) и повышение концентрации конъюгированного билирубина (редко, 0.7%) регистрировались в педиатрической популяции чаще, чем во взрослой. Как и во взрослой популяции, меноррагия наблюдалась у 6.6% (часто) девочек-подростков после менархе. Тромбоцитопения, наблюдаемая в рамках пострегистрационного мониторинга во взрослой популяции, в клинических исследованиях среди педиатрической популяции и наблюдалась часто (4.6%). Нежелательные лекарственные реакции у детей были в основном от легкой до умеренной степени тяжести.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

В течение всего периода лечения рекомендуется клиническое наблюдение в соответствии с клинической практикой применения антикоагулянтов.

Риск кровотечения

Как и при приеме других антикоагулянтов, необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих препарат Ривароксабан-СЗ для выявления признаков кровотечения. Препарат рекомендуется принимать с осторожностью при состояниях с повышенным риском кровотечения. В случае тяжелого кровотечения прием препарата Ривароксабан-СЗ должен быть прекращен (см. раздел "Передозировка").

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений в случаях, когда применимо.

Несколько подгрупп пациентов, указанные ниже, имеют повышенный риск кровотечения. Необходимо тщательно наблюдать таких пациентов после начала лечения на признаки и симптомы осложнений в виде кровотечений и анемии (см. раздел "Побочное действие"). При любом необъяснимом снижении гемоглобина или АД необходимо искать источник кровотечения.

Терапия ривароксабаном не требует рутинного мониторинга его экспозиции. Тем не менее, измерение концентрации ривароксабана с помощью калиброванного теста для количественного определения анти-Ха активности может оказаться полезным в исключительных случаях, когда информация об экспозиции ривароксабана может быть использована при принятии клинически значимых решений, например, в случае передозировки или экстренного хирургического вмешательства (см. разделы "Фармакологическое действие" и "Фармакокинетика").

Нарушение функции почек

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Ривароксабан должен применяться с осторожностью у пациентов с КК 15-29 мл/мин. Применение препарата у пациентов с КК <15 мл/мин не рекомендуется (см. разделы "Фармакокинетика" и "Режим дозирования").

Ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, получающих сопутствующие препараты, которые увеличивают концентрацию ривароксабана в плазме (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). 

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрации ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как НПВП, ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам с риском развития язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки может быть назначено соответствующее профилактическое лечение (см. раздел раздел "Лекарственное взаимодействие").

Другие факторы риска кровотечений

Ривароксабан, как и другие антитромботические средства, не рекомендуется к применению пациентам, имеющим повышенный риск кровотечений, в т.ч.:

• пациентам с врожденной или приобретенной склонностью к кровотечениям;
• пациентам с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией;
• пациентам с другими заболеваниями ЖКТ без активного изъязвления, которые потенциально могут привести к осложнениям в виде кровотечений (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);
• пациентам с сосудистой ретинопатией;
• пациентам с бронхоэктазами или легочным кровотечением в анамнезе.

Пациенты с раком

Пациенты со злокачественным заболеванием могут одновременно подвергаться более высокому риску и кровотечения, и тромбоза. Индивидуальная польза антитромботической терапии должна быть сопоставлена с риском кровотечения у пациентов с активным раком в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, ассоциировались с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном. У пациентов со злокачественными новообразованиями и высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). 

Пациенты искусственными клапанами сердца

Ривароксабан не следует применять для профилактики тромбозов у пациентов, перенесших недавнюю транскатетерную замену аортального клапана. Безопасность и эффективность ривароксабана не изучалась у пациентов с искусственными клапанами сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение ривароксабана обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной категории пациентов. Применение ривароксабана не рекомендуется у данной категории пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Применение пероральных антикоагулянтов прямого действия, включая ривароксабан, не рекомендуется у пациентов, имеющих тромбозы в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета₂-гликопротеину I) терапия пероральными антикоагулянтами прямого действия может сопровождаться повышенной частотой рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией антагонистами витамина K.

Пациенты с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесшие ЧКВ со стентированием

Имеются данные интервенционного клинического исследования, первичной целью которого являлась оценка профиля безопасности у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесшие ЧКВ со стентированием. Данные по эффективности у данной популяции ограничены (см. разделы "Фармакологическое действие" и "Режим дозирования"). Данные по таким пациентам с инсультом/ТИА в анамнезе отсутствуют.

Пациенты с гемодинамически нестабильной ТЭЛА или пациенты, которым требуется проведение тромболизиса или эмболэктомии из легочной артерии

Ривароксабан не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с ТЭЛА, которые гемодинамически нестабильны или могут нуждаться в проведении тромболизиса или эмболэктомии из легочной артерии, поскольку безопасность и эффективность ривароксабана при таких клинических ситуациях не установлена.

Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция

При выполнении нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции у пациентов, получающих антитромботические препараты с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу.

Риск этих событий может повышаться при послеоперационном применении постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичная или повторная эпидуральная или спинальная пункция также могут повышать риск.

Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить потенциальную пользу и риск перед проведением нейроаксиального вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты, или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов. Опыт клинического применения ривароксабана в дозировках 15 мг и 20 мг в описанных ситуациях отсутствует.

С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и выполнением нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно и должно оцениваться в сравнении со срочностью диагностической процедуры.

Основываясь на общих фармакокинетических характеристиках, эпидуральный катетер извлекают по истечении как минимум двукратного периода полувыведения, т.е. не ранее чем через 18 ч после последнего приема ривароксабана для молодых взрослых пациентов и не ранее чем через 26 ч для пожилых пациентов (см. раздел "Фармакокинетика"). После извлечения эпидурального катетера должно пройти как минимум 6 ч до приема следующей дозы ривароксабана.

В случае травматичной пункции прием ривароксабана следует отложить на 24 ч.

Рекомендации по дозированию до и после инвазивных процедур и хирургических вмешательств

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, на основании заключения врача прием ривароксабана 15 мг и 20 мг следует прекратить по крайней мере за 24 ч до вмешательства, если это возможно.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

Прием ривароксабана следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если лечащим врачом установлено, что это позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз (см. раздел "Фармакокинетика").

Пожилые пациенты

Риск кровотечения может увеличиваться с повышением возраста (см. раздел "Фармакокинетика").

Дерматологические реакции

При проведении пострегистрационных наблюдений сообщалось о случаях возникновения серьезных кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и лекарственно-индуцированную реакцию с эозинофилией и системными симптомами, на фоне применения ривароксабана (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты, по-видимому, подвергаются наибольшему риску возникновения этих реакций на ранних этапах лечения: начало реакции в большинстве случаев происходит в течение первых недель лечения. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или при наличии каких-либо других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистой оболочки, следует прекратить терапию препаратом Ривароксабан-СЗ.

Дети

Имеются ограниченные данные о применении у детей с тромбозом вен головного мозга и венозных синусов, у которых есть инфекция ЦНС (см. раздел "Фармакологическое действие"). Необходимо тщательно оценивать риск кровотечения перед назначением и во время терапии ривароксабаном.

Ривароксабан не рекомендуется к применению у детей и подростков со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (СКФ <50 мл/мин/1.73 м²) в связи с отсутствием клинических данных.

Клинические данные о сопутствующем системном лечении детей мощными ингибиторами одновременно CYP3A4 и P-гликопротеина отсутствуют (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Данные по времени установки или удаления нейроаксиального катетера у детей, принимающих ривароксабан, отсутствуют. В таких случаях следует прекратить прием ривароксабана и рассмотреть возможность применения парентерального антикоагулянта короткого действия.

Вспомогательные вещества

Препарат Ривароксабан-СЗ содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо- галактозной мальабсорбцией не следует принимать данный препарат.

Препарат Ривароксабан-СЗ содержит краситель кармуазин Е 122, который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Ривароксабан оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Были зарегистрированы такие нежелательные реакции, как обморок (частота: нечасто) и головокружение (частота: часто) (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина

Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз/сут) или ритонавира (600 мг 2 раза/сут) приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в плазме крови в 2.6 раза/2.5 раза и увеличению средней С_max ривароксабана в 1.7 раза/1.6 раза со значительным усилением фармакодинамического действия препарата, что может приводить к увеличению риска кровотечения. В связи с этим ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти активные вещества являются мощными ингибиторами и CYP3A4, и Р-гликопротеина (см. раздел "Особые указания").

Ожидается, что другие активные вещества, сильно ингибирующие только один из путей выведения ривароксабана, или CYP3A4 или Р-gp, в меньшей степени увеличивают концентрацию ривароксабана в плазме крови.

Например, кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC в 1.5 раза и С_max ривароксабана в 1.4 раза. Взаимодействие с кларитромицином считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска (для пациентов с нарушением функции почек (см. раздел "Особые указания").

Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC и С_max ривароксабана в 1.3 раза. Взаимодействие с эритромицином считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска. У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза/сут) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1.8 раза и С_max в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2.0 раза и С_max в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина является аддитивным к нарушению функции почек (см. раздел "Особые указания").

Флуконазол (400 мг 1 раз/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение средней равновесной AUC ривароксабана в 1.4 раза и увеличение средней С_max в 1.3 раза. Взаимодействие с флуконазолом считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска (для пациентов с нарушением функции почек см. раздел "Особые указания").

На основании имеющихся ограниченных клинических данных необходимо избегать совместного применения ривароксабана с дронедароном.

Антикоагулянты

После одновременного применения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался суммационный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными суммационными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (ПВ, АЧТВ). Эноксапарин натрия не изменял фармакокинетику ривароксабана. В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания").

НПВС/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного применения ривароксабана (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Не наблюдалось никаких клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении ривароксабана и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецепторов в данной подгруппе пациентов.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении ривароксабана с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения (см. раздел "Особые указания").

СИОЗС/СИОЗСН

Как и в случае применения других антикоагулянтов, возможно увеличение риска кровотечения у пациентов, одновременно применяющих ривароксабан с СИОЗС или СИОЗСН, вследствие влияния этих препаратов на тромбоциты. Результаты клинических исследований ривароксабана продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2.0 до 3.0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО от 2.0 до 3.0) увеличивал ПВ/МНО (Neoplastin) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-Ха, PiCT и HepTest. Начиная с 4-го дня после приема последней дозы варфарина все результаты анализов (в т.ч. ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только влияние ривароксабана.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода, может быть использовано измерение величины МНО при С_{промежут.} ривароксабана (спустя 24 ч после предыдущего приема ривароксабана), поскольку ривароксабан оказывает минимальный эффект на этот показатель в данный период.

Фармакокинетического взаимодействия между варфарином и ривароксабаном не наблюдалось.

Индукторы CYP3A4

Совместное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося мощным индуктором CYP3A4, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими мощными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Следовательно, необходимо избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A4, кроме случаев, когда тщательно контролируют признаки и симптомы тромбоза.

Прочая сопутствующая терапия

Никаких клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина) или омепразолом (ингибитор протонной помпы) не выявлено. Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует CYP3 A4.

Влияние на лабораторные параметры

Ривароксабан оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) в связи со своим механизмом действия (см. раздел "Фармакологическое действие").

Дети

Исследования взаимодействия проведены только у взрослых. Степень межлекарственных взаимодействий у детей неизвестна. Приведенные данные о взаимодействии, полученные у взрослых пациентов, и предупреждения в разделе "Особые указания") должны быть приняты во внимание для педиатрической популяции.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

Препарат отпускают по рецепту.