Механизм действия и фармакодинамические эффекты
При профилактическом и лечебном применении препарат оказывает иммуномодулирующее и противовирусное действие.
Механизм действия препарата основан на изменении конформационных характеристик одного из ключевых цитокинов противовирусного ответа - интерферона гамма (ИФН γ), которое приводит к увеличению числа молекул ИФН γ, связавшихся со своими рецепторами (CD119), и последующей активации внутриклеточных сигнальных путей. Благодаря этому в условиях инфицирования уменьшается блокирующее действие вирусов на передачу сигнала от рецептора ИФН γ. Запускается каскад последующих естественных реакций противовирусной защиты.
Препарат повышает экспрессию ИФН γ, ИФН α/β и сопряженных с ними интерлейкинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и др.); увеличивает экспрессию рецепторов ИФН γ CD119; стимулирует интерферон-зависимые биологические процессы, значимые для улучшения распознавания и ускорения элиминации вирусов, а также защиты здоровых клеток от инфицирования: запускает экспрессию ИФН-зависимых генов, повышает активность нейтрофилов, макрофагов, натуральных киллеров (NK-клеток), активирует развитие клеточного и гуморального иммунного ответа, регулирует баланс Th1/Th2 клеток, усиливает продукцию иммуноглобулинов, в т.ч. секреторного IgA (sIgA).
Экспериментально и клинически установлена эффективность в отношении РНК- и ДНК-вирусов: вирусов гриппа А и В, вирусов парагриппа, риновируса, респираторно-синцитиального вируса, аденовирусов, коронавирусов (сезонных и высокопатогенного MERS-CoV), метапневмовируса, бокавируса, герпесвирусов (вирус ветряной оспы, вирус Эпштейна-Барр), ротавируса, калицивируса. В экспериментальных исследованиях установлено, что препарат снижает концентрацию вирусов в пораженных тканях. Кроме того, экспериментально доказано, что при совместном применении с осельтамивиром препарат повышает ингибирование репликации как чувствительного, так и резистентного к осельтамивиру штаммов вируса гриппа А.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность препарата Анаферон® детский изучена в серии многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований (РКИ), включая международные. Результаты исследований показали, что Анаферон® детский является эффективным и безопасным лекарственным средством для профилактики и лечения ОРВИ, включая грипп, инфекционного мононуклеоза и ветряной оспы, острых кишечных вирусных инфекций рота- и калицивирусной этиологии.
В мета-анализе 9 двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ эффективности и безопасности препарата Анаферон® детский при гриппе и других ОРВИ с участием 2790 пациентов от 1 месяца, в т.ч. с сопутствующей патологией и часто болеющих детей, при оценке лечебной эффективности по критериям "длительность заболевания" и "длительность лихорадки" продемонстрировано превосходство над плацебо в виде сокращения продолжительности заболевания в 1.4 раза и лихорадочного синдрома в 1.5 раза при приеме препарата (p<0.001). По критерию "длительность заболевания" средневзвешенный размер эффекта составил 1.05 [95% ДИ 0.44; 1.67], по критерию "длительность лихорадки" - 0.97 [95% ДИ 0.61; 1.33] (p<0.001; двусторонний Z-тест; модель случайных эффектов). Показана более чем в 1.5 раза превосходящая плацебо эффективность препарата в уменьшении продолжительности периода интоксикации и длительности катаральных симптомов: ринита - в 1.3 раза; кашля - в 1.9 раза (p<0.001). В мета-анализе подтверждено влияние препарата Анаферон® детский на уровень индуцированного ИФН γ на 2-3-й дни лечения с сохранением эффекта к окончанию терапии - средневзвешенный размер эффекта для индуцированной продукции ИФН γ на 2-3-й день терапии составил 0.99 [95% ДИ 0.66; 1.33] (р<0.001 двусторонний Z-тест; модель фиксированных эффектов) - 1.27 [95% ДИ 0.06; 2.48] (р=0.039, двусторонний Z-тест; модель случайных эффектов). Установлено, что лечебная эффективность препарата не зависела от возбудителя ОРВИ, клинической картины и наличия у пациентов коморбидности. Оценка профилактической эффективности препарата Анаферон® детский по критерию "доля не заболевших ОРВИ/гриппом" продемонстрировала его превосходство над плацебо в 1.3 раза (CMH=38.8; p<0.0001) при ОР 1.25 [95% ДИ 1.2; 1.3] и ОШ 2.2 [95% ДИ 1.7; 2.9], индекс клинической эффективности - 32%. Общее количество нежелательных явлений (НЯ) на фоне применения препарата сопоставимо с плацебо.
Проведенный в международном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ эффективности и безопасности препарата Анаферон® детский в лечении гриппа и других ОРВИ с участием 569 пациентов от 3 лет анализ результатов ПЦР-диагностики назофарингеальных образцов у пациентов с положительным экспресс-тестом на грипп показал почти в 2 раза более выраженную по сравнению с плацебо динамику снижения вирусной нагрузки на фоне лечения препаратом Анаферон® детский как отдельно, так и суммарно для вирусов гриппа А/В (p=0.0009). При этом ежедневно доля детей с выздоровлением/улучшением была значимо больше, чем на фоне плацебо-терапии (р=0.0026), а тяжесть течения заболевания - существенно ниже (AUC; р=0.0233) при достоверно меньшем числе приемов антипиретиков уже на 2-й день лечения (p=0.0303).
В международном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ профилактической эффективности препарата Анаферон® детский против гриппа и других ОРВИ с участием 1036 детей в возрасте от 1 месяца доля детей, не заболевших гриппом/ОРВИ, на фоне профилактического приема препарата превосходила плацебо и составила 99.2% через 4 недели (р=0.0003). Ни один участник не был госпитализирован по поводу гриппа/ОРВИ или их осложнений.
Эффективность и безопасность препарата препарата Анаферон® детский для лечения кишечных инфекций, вызванных ротавирусом, у детей от 6 месяцев, была продемонстрирована в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ. Установлено более быстрое по сравнению с плацебо сокращение длительности основных симптомов и заболевания в целом почти на сутки - продолжительность составляла 4.4±0.14 (р<0.001). Продемонстрировано положительное влияние препарата на уменьшение лихорадочного периода, который составил 1.9±0.12 дня против 2.7±0.14 дня при приеме плацебо, и интоксикационного синдрома - 2.4±0.10 и 3.1±0.14 дня, соответственно (р<0.001).
Эффективность препарата Анаферон® детский в купировании гастроинтестинальных симптомов характеризовалось на 1-е сутки более быстрой нормализацией частоты стула, составившей 1.9±0.13 дня против 2.9±0.20 дня при приеме плацебо, уменьшением длительности рвоты и, как следствие, более ранними сроками купирования дегидратации - 1.5±0.05 дня на фоне препарата против 2.1±0.08 дня при приеме плацебо (р<0.001). Сокращалась продолжительность метеоризма в 1.4 раза (р<0.001). На фоне приема препарата со статистически значимыми различиями наблюдалась положительная динамика иммунологических показателей: увеличение sIgA в секретах из носа, индукция ИФН γ и ИФН α (р<0.001).
Эффективность и безопасность применения препарата Анаферон® детский для лечения инфекций, вызванных герпесвирусами, была продемонстрирована в двух многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ по лечению инфекционного мононуклеоза и ветряной оспы. Применение препарата Анаферон® детский по лечебной схеме в течение 14 дней для лечения инфекционного мононуклеоза у детей от 1 года привело к достоверному по сравнению с плацебо уменьшению длительности клинических симптомов заболевания (p<0.01): в среднем на 2 дня быстрее купировалась лихорадка - 4.0±0.32 дня против 6.0±0.40 дня в группе плацебо, на 1.5 дня быстрее купировались симптомы острого тонзиллита и налеты на миндалинах, на 1.4 дня - увеличение шейных и подчелюстных лимфоузлов, на 3.4 дня быстрее разрешалась спленомегалия, на 1.2 дня - заложенность носа, на 2.4 дня меньше отмечалась бледность кожного покрова, на 1.4 дня быстрее проходило снижение аппетита.
При применении препарата Анаферон® детский для лечения ветряной оспы у детей от 1 года в течение 7 дней наблюдалось достоверное по сравнению с плацебо сокращение длительности клинических симптомов заболевания и более быстрое выздоровление (р<0.001): лихорадки - в среднем на 2.6 дня, периода новых высыпаний - на 3.7 дня, зуда кожи - на 2.1 дня, интоксикации - на 3.2 дня, периода увеличения лимфоузлов - в среднем, на 1.6 дня. При применении препарата Анаферон® детский отмечена более быстрая динамика регресса высыпаний: сроки исчезновения пятен-папул и везикул был короче в среднем на 1.5 и 3.4 дня, чем при приеме плацебо, соответственно (р<0.001). Продемонстрировано уменьшение тяжести течения заболевания: доли пациентов со среднетяжелой формой ветряной оспы в динамике наблюдения составили 1.7% в группе препарата Анаферон® детский и 20% в группе плацебо. Лечение препаратом Анаферон® детский не сопровождалось развитием осложнений, ни в одном случае не потребовалось назначения дополнительной терапии.
Результаты клинических исследований демонстрируют благоприятный профиль безопасности препарата Анаферон® детский. В ходе исследований не выявлено отрицательного влияния препарата на витальные функции пациентов, не зарегистрировано ни одного НЯ с достоверной связью с исследуемой терапией. Частота развития НЯ при применении препарата Анаферон® детский не имеет значимых различий с плацебо. Также не было зарегистрировано случаев негативного взаимодействия препарата с лекарственными средствами различных классов. Применение препарата Анаферон® детский хорошо переносится пациентами и имеет высокий процент комплаентности.
Данные доклинической безопасности
Доклинические исследования безопасности на половозрелых и неполовозрелых животных, включающие оценку токсичности при однократном и повторном введениях, генотоксичности, репродуктивной токсичности, а также аллергизирующих и местнораздражающих свойств, не выявили наличия у препарата Анаферон® детский токсичных или потенциально опасных для человека эффектов.
