Действующие вещества. Тимолол, бринзоламид.
Форма выпуска. Капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл по 5 мл во флакон-капельницу из полиэтилена низкой плотности «Droptainer™». По 1 флакону с инструкцией по применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия. Допускается нанесение контроля первого вскрытия на картонную пачку.
Условия хранения. Беречь от детей
Лекарственная форма. Однородная суспензия белого или почти белого цвета.
Состав. Состав на 1 мл: действующие вещества: бринзоламид 10 мг, тимолола малеат 6,8 мг (соответствует тимололу 5,0 мг), вспомогательные вещества: бензалкония хлорид (в виде 50 % раствора), динатрия эдетат, натрия хлорид, тилоксапол, маннитол, карбомер (974Р), натрия гидроксид и/или хлористоводородная кислота, вода очищенная.
Фармакотерапевтическая группа. Противоглаукомное средство комбинированное (карбоангидразы ингибитор+бета-адреноблокатор).
Фармакодинамика.
Механизм действия. Препарат содержит два активных вещества: бринзоламид и тимолола малеат, которые снижают повышенное внутриглазное давление, в первую очередь, за счет снижения секреции внутриглазной жидкости, однако различными путями. Комбинированное действие бринзоламида и тимолола превышает действие каждого вещества в отдельности для снижения внутриглазного давления. Бринзоламид является ингибитором карбоангидразы II. Ингибирование карбоангидразы в цилиарном теле глазного яблока снижает продукцию внутриглазной жидкости, предположительно, благодаря замедлению образования ионов бикарбоната с последующим снижением транспорта натрия и жидкости. Тимолол - неселективный блокатор β-адренорецепторов без симпатомиметической активности, не оказывает прямого депрессивного влияния на миокард, не обладает мембраностабилизирующей активностью. Ряд исследований показали, что при местном применении тимолол снижает образование внутриглазной жидкости и незначительно усиливает ее отток.
Фармакокинетика.
Абсорбция. При местном применении бринзоламид и тимолол проникают в системный кровоток. Максимальная концентрация Cmax бринзоламида в эритроцитах около 18,4 μМ. В равновесном состоянии, после применения препарата средняя максимальная концентрация Cmax тимолола в плазме и AUC0-12ч тимолола составляла 0,824 ± 0,453 нг/мл и 4,71 ± 4,29 нг*ч/мл, соответственно, а средняя Cmax тимолола была достигнута при 0,79 ±0,45 ч.
Распределение. Бринзоламид умеренно связывается с белками плазмы (около 60%) и накапливается в эритроцитах в результате избирательного связывания с карбоангидразой II и, в меньшей степени, с карбоангидразой I. Его активный метаболит N-дезэтилбринзоламид также накапливается в эритроцитах, где связывается преимущественно с карбоангидразой I. Благодаря сродству бринзоламида и его метаболита к эритроцитам и тканевой карбоангидразе их концентрация в плазме низкая.
Метаболизм. Метаболизм бринзоламида происходит путем N-деалкилирования, О-деалкилирования и окисления N-пропиловой боковой цепи. Основной метаболит - N-дезэтилбринзоламид, в присутствии бринзоламида, связывается с карбоангидразой I и также накапливается в эритроцитах. Исследования in vitro показали, что за метаболизм бринзоламида отвечает, главным образом, изофермент CYP3A4, а также изоферменты CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Метаболизм тимолола происходит двумя путями: с образованием этаноламинной боковой цепи на тиадиазольном кольце и с формированием этанольной боковой цепи у азота морфолина и аналогичной боковой цепи с карбонильной группой, соединенной с азотом. Метаболизм тимолола осуществляется главным образом CYP2D6.
Выведение. Бринзоламид выводится, в основном, с мочой и калом в сравнительных количествах, 32 % и 29%, соответственно. Около 20 % выводится в виде метаболитов с мочой. В моче обнаруживаются, в основном, бринзоламид и N-дезэтилбринзоламид, а также остаточные количества (<1 %) других метаболитов (N-дезметоксипропила и О-дезметила). Тимолол и его метаболиты выводятся в основном почками. Около 20 % тимолола выводится с мочой в неизменном виде, остальная часть - в виде метаболитов. Т1/2 тимолола составляет 4,8 ч после местного применения препарата.
Показания. Снижение повышенного внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме и внутриглазной гипертензии у пациентов, у которых монотерапия оказалась недостаточной для снижения внутриглазного давления.
Противопоказания.
Индивидуальная повышенная чувствительность к компонентам препарата, сульфонамидам или другим β-адреноблокаторам.
Реактивные заболевания дыхательных путей, в т.ч. бронхиальная астма, бронхиальная астма в анамнезе, хронические обструктивные заболевания легких тяжелого течения.
Синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада II-III степени, выраженная сердечная недостаточность или кардиогенный шок.
Аллергический ринит тяжелого течения.
Гиперхлоремический ацидоз. Тяжелая почечная недостаточность.
Беременность, период кормления грудью, детский возраст до 18 лет.
Способ применения и дозы.
Местно. Флакон перед использованием встряхивать.
По 1 капле в конъюнктивальный мешок глаза 2 раза в сутки.
Пациенты с нарушением функции печени и почек
Исследований по влиянию препарата на пациентов с нарушением функции печени и почек не проводилось.
Пациенты пожилого возраста
В целом не наблюдалось различий в эффективности и безопасности применения препарата у пожилых пациентов и других взрослых популяций.
При проведении носослезной окклюзии или закрытии век на 1-2 минуты системная абсорбция снижается. Таким образом, снижается вероятность системных побочных реакций и увеличивается местная активность.
Если доза была пропущена, то лечение следует продолжить со следующей дозы по расписанию. Доза не должна превышать 1 капли в конъюнктивальный мешок глаза 2 раза в сутки.
В случае замены какого-либо антиглаукомного препарата на препарат следует начать применение препарата на следующий день после отмены предыдущего препарата.
Не следует прикасаться кончиком флакон-капельницы к какой-либо поверхности, чтобы избежать загрязнения флакона-капельницы и его содержимого.
После снятия крышки, если защелкивающийся ободок с защитой от вскрытия не прилегает к горловине, его необходимо удалить перед использованием препарата.
Флакон необходимо закрывать после каждого использования.
Побочные действия.
Обзор профиля безопасности. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях были затуманивание зрения, раздражение глаз, боль в глазу, которые встречались примерно у 2-7 % пациентов.
Ниже представлены нежелательные реакции, отмеченные во время клинических исследований препарата и его индивидуальных компонентов - бринзоламида и тимолола.
Нежелательные реакции перечислены с использованием следующих обозначений частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В рамках каждой категории частоты нежелательные реакции приведены в порядке снижения серьезности.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Частота неизвестна: назофарингит, фарингит, синусит, ринит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто: уменьшение количества лейкоцитов.
Частота неизвестна: уменьшение количества эритроцитов, повышение содержания хлоридов в крови.
Нарушения со стороны иммунной системы. Частота неизвестна: анафилактический шок, анафилаксия, системная красная волчанка, системные аллергические реакции, в том числе ангионевротический отек, местная и генерализованная сыпь, гиперчувствительность, крапивница, зуд.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания. Частота неизвестна: гипогликемия, снижение аппетита.
Нарушения психики. Редко: бессонница. Частота неизвестна: депрессия, потеря памяти, апатия, депрессивное настроение, снижение либидо, ночные кошмары, нервозность.
Нарушения со стороны нервной системы. Часто: дисгевзия.
Частота неизвестна: церебральная ишемия, цереброваскулярное нарушение, обморок, усиление признаков и симптомов миастении, сонливость, моторные дисфункции, амнезия, ухудшение памяти, парестезии, тремор, гипестезия, агевзия, головокружение, головная боль.
Нарушения со стороны органа зрения. Часто: точечный кератит, затуманивание зрения, боль в глазу, раздражение глаз. Нечасто: кератит, синдром «сухого глаза», окрашивание роговицы медицинским красителем (флюоресцеин), выделения из глаза, зуд в глазу, ощущение инородного тела в глазах, гиперемия глаз, гиперемия конъюнктивы. Редко: эрозия роговицы, выпот в переднюю камеру глаза, фотофобия, повышенное слезотечение, гиперемия склеры, эритема век, образование корок на краях век. Частота неизвестна: увеличение эскавации диска зрительного нерва, отслойка сосудистой оболочки после фильтрующей операции, кератит, кератопатия, дефект эпителия роговицы, нарушение эпителия роговицы, повышение внутриглазного давления, отложения в глазу, окрашивание роговицы, отек роговицы, снижение чувствительности роговицы, конъюнктивит, воспаление мейбомиевых желез, диплопия, снижение контрастности зрения, фотопсия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, птеригиум, ощущение дискомфорта в глазу, «сухой» кератоконъюнктивит, гипестезия глаза, пигментация склеры, субконъюнктивальная киста, расстройство зрения, припухлость глаз, аллергические реакции глаза, мадароз, нарушения век, отек век, птоз, блефарит, астенопия, образование корок на краях век, повышенное слезотечение.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Частота неизвестна: вертиго, звон в ушах.
Нарушения со стороны сердца. Часто: снижение частоты сердечных сокращений. Частота неизвестна: остановка сердца, сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, АВ-блок, кардио-респираторный дистресс-синдром, стенокардия, брадикардия, нерегулярная частота сердечных сокращений, аритмия, ощущение сердцебиения, тахикардия, увеличение частоты сердечных сокращений, боль в груди, отёк.
Нарушения со стороны сосудов. Нечасто: снижение артериального давления. Частота неизвестна: гипотензия, гипертензия, повышение артериального давления, феномен Рейно, холодные кисти и стопы.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: кашель. Редко: орофарингеальная боль, ринорея. Частота неизвестна: бронхоспазм (преимущественно у пациентов с бронхоспастической болезнью в анамнезе), одышка, астма, носовое кровотечение, гиперреактивность бронхов, раздражение гортани, заложенность носа, заложенность верхних дыхательных путей, синдром постназального затека, чихание, ощущение сухости носа, фаринголарингитная боль.
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта. Частота неизвестна: рвота, боль в животе, диарея, сухость во рту, тошнота, эзофагит, диспепсия, ощущение дискомфорта в брюшной полости, ощущение дискомфорта в желудке, усиление перистальтики, желудочно-кишечное расстройство, гипестезия и парестезия полости рта, метеоризм.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Частота неизвестна: нарушение показателей функции печени.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Частота неизвестна: крапивница, макуло-папулезная сыпь, генерализованный зуд, уплотнение кожи, дерматит, алопеция, псориазоформная сыпь или обострение псориаза, сыпь, эритема.
Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани. Частота неизвестна: миалгия, мышечные спазмы, артралгия, боль в спине, боль в конечностях.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто: наличие крови в моче. Частота неизвестна: боль в области почек, поллакиурия.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы. Частота неизвестна: эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, снижение либидо.Препарат содержит бринзоламид, который является ингибитором карбоангидразы и обладает системной абсорбцией. Эффекты, возникающие со стороны желудочно-кишечного тракта, нервной системы, крови и лимфатической системы, почек и мочевыводящих путей, обмена веществ и питания, в основном, связаны с системным действием ингибиторов карбоангидразы. Аналогичные нежелательные реакции, характерные пероральным формам ингибиторов карбоангидразы, могут наблюдаться и при местном их применении.
При местном применении тимолол проникает в системный кровоток, что может вызвать нежелательные реакции, подобные тем, которые возникают при системном введении β- адреноблокаторов. Перечисленные нежелательные реакции включают реакции, встречающиеся при применении прочих β-адреноблокаторов в форме капли глазные. Дополнительные нежелательные реакции, связанные с использованием индивидуальных активных компонентов, которые могут потенциально быть при применении препарата, описаны выше.
Передозировка.
Могут наблюдаться симптомы передозировки β-адреноблокаторов в случае случайного приема препарата внутрь: брадикардия, гипотензия, сердечная недостаточность и бронхоспазм.
В результате действия бринзоламида может произойти нарушение электролитного баланса, развитие ацидозного состояния, нарушения со стороны центральной нервной системы. Необходимо следить за уровнем электролитов в сыворотке крови (в частности, содержанием калия) и pH крови. Гемодиализ не эффективен.
Температура хранения: от 2℃ до 30℃.
Особые условия хранения. Использовать в течение 28 дней после вскрытия флакона.
