Результаты клинического исследования XENDOS продолжительностью 4 года показали, что через 12 недель лечения 60% пациентов, получавших орлистат, и 35% пациентов, получавших плацебо, продемонстрировали потерю массы тела по крайней мере на 5% от показателя перед началом лечения. Из этих лиц, 62% пациентов, проходивших лечение орлистатом, и 52% пациентов, получавших плацебо, в течение первого года лечения продолжали терять массу тела на ≥ 10% по сравнению с показателем перед началом лечения. Напротив, из тех пациентов, которым через 12 недель лечения не удалось снизить массу тела на 5% от первоначального показателя, только 5% пациентов, получавших орлистат, и 4% пациентов, получавших плацебо, в течение первого года лечения продолжали терять массу тела. на ≥ 10% по сравнению с показателем перед началом лечения. Через 1 год лечения 41% пациентов, проходивших лечение орлистатом, и 21% пациентов, получавших плацебо, потеряли массу тела на 10%, причем средняя разница между двумя группами составляла 4,4 кг. Через 4 года лечения 21% пациентов, проходивших лечение орлистатом, и 10% пациентов, получавших плацебо, потеряли массу тела на 10%, причем средняя разница между группами составляла 2,7 кг.
В ходе исследования XENDOS количество пациентов, получавших орлистат или плацебо и потерявших массу тела по крайней мере на 5% через 12 недель лечения или на 10% в течение первого года лечения, было больше, чем в ходе пяти исследований продолжительностью 2 года. Причина такой разницы состоит в том, что 5 исследований продолжительностью 2 года включали период 4-недельной диеты и предварительного лечения с применением плацебо, в течение которого пациенты еще до начала основного курса лечения теряли в среднем 2,6 кг.
Результаты клинического исследования продолжительностью 4 года также позволили предположить, что потеря массы тела при лечении орлистата в течение исследования замедляла развитие сахарного диабета 2 типа (суммарное количество случаев развития сахарного диабета: 3,4% в группе орлистата по сравнению с 5,4% в группе плацебо). Подавляющее большинство случаев сахарного диабета наблюдалось в подгруппе пациентов с нарушенной переносимостью глюкозы перед началом лечения, причем доля таких пациентов составляла 21% от рандомизированных пациентов. Неизвестно, будут ли такие результаты положительно влиять на клинические последствия в отдаленной перспективе.
По результатам четырех исследований длительностью один год у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа, недостаточно контролируемого противодиабетическими средствами, количество респондентов (потеря массы тела ≥ 10 кг) в процентах составило 11,3% в группе орлистата и 4,5% в группе. плацебо. У пациентов группы орлистата средняя разница по сравнению с группой плацебо по поводу потери массы тела составляла от 1,83 до 3,06 кг, а средняя разница по сравнению с группой плацебо относительно снижения уровня HbA1c составляла от 0,18 до 0,55%. Не было продемонстрировано, что эффект понижения уровня HbA1c не зависит от понижения массы тела.
В ходе многоцентрового (США, Канада) двойно слепого плацебо-контролируемого исследования с параллельными группами 539 подростков с ожирением было рандомизировано у группы для получения или орлистата в дозе 120 мг (n = 357), или плацебо (n = 182) три раза в сутки. в течение 52 недель как дополнение к гипокалорийной диете и физическим упражнениям. Обе группы получали поливитаминные препараты. Первичной конечной точкой было изменение индекса массы тела (ИМТ) в конце исследования по сравнению с показателем перед началом лечения.
Результаты были существенно лучше в группе орлистата (разница ИМТ составляла 0,86 кг/м 2 в пользу орлистата). 9,5% пациентов, проходивших лечение орлистатом, по сравнению с 3,3% пациентов, получавших плацебо, потеряли массу тела на ≥ 10% через 1 год лечения, причем средняя разница между двумя группами составила 2,6 кг. Большая разница в потере массы между исследуемыми группами прослеживается благодаря группе пациентов с потерей массы тела на ≥ 5% через 12 недель лечения орлистата, на которых приходилось 19% начальной когорты исследования. Побочные эффекты, как правило, были такими же, как и у взрослых. В то же время, было зарегистрировано непонятно большее количество случаев переломов костей (6% по сравнению с 2,8% в группах орлистата и плацебо соответственно).
Фармакокинетика.
Всасывание.
Исследования с участием добровольцев с нормальной массой тела и ожирением показали, что действие на уровень абсорбции препарата является минимальным. Через 8 ч после перорального применения препарата неизмененный орлистат в плазме крови определить не удалось, а это значит, что его концентрация ниже уровня 5 нг/моль.
В общем, после применения терапевтических доз выявить неизмененный орлистат в плазме крови удавалось только спорадически, при этом концентрации его были крайне малы (< 10 нг/мл, или 0,02 мкмоль). Признаки кумуляции отсутствовали, что подтверждает минимальное всасывание препарата.
Распределение. Объем распределения определить нельзя, поскольку препарат очень плохо всасывается и нет системной фармакокинетики, которую можно определить. In vitro орлистат более чем на 99% связывается с белками плазмы крови (в основном с липопротеинами и альбумином). В минимальных количествах орлистат может проникать в эритроциты.
Метаболизм.
По данным, полученным в эксперименте на животных, метаболизм орлистата осуществляется преимущественно в стенках желудочно-кишечного тракта. Приблизительно 42% от той минимальной фракции препарата, которая подвергается системному всасыванию у больных ожирением, приходится на два основных метаболита – М1 и МЗ.
Молекулы М1 и МЗ имеют открытое b-лактонное кольцо и очень слабо ингибируют липазу (соответственно в 1000 и 2500 раз меньше орлистата). С учетом столь низкой ингибирующей активности и низких концентраций в плазме крови (в среднем 26 нг/мл и 108 нг/мл соответственно) после приема терапевтических доз эти метаболиты рассматриваются как фармакологически неактивные.
Вывод.
Основным путем элиминации является выведение не всосавшегося препарата с калом. С калом выводилось примерно 97% принятой дозы, причем 83% - в виде неизмененного орлистата.
Кумулятивная почечная экскреция всех субстанций, структурно связанных с орлистатом, составляла менее 2% принятой дозы. Время до полной элиминации препарата из организма (с калом и мочой) составляет 3-5 суток. Соотношение путей выведения орлистата у добровольцев с обычной и лишней массой тела оказалось схожим. Как орлистат, так и его метаболиты М1 и МЗ могут подвергаться экскреции с желчью.
Показания
